一种r-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法
【专利摘要】本发明属于医药化工【技术领域】，具体涉及一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法。本发明的R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，包括（a）样品的制备，（b）供试品溶液制备，（c）色谱条件准备及检测步骤。该方法采用柱前衍生手性色谱法测定(R)-3-奎宁环醇光学纯度的方法，具体是利用柱前衍生化法，使(RS)-3-奎宁环醇消旋体与对甲苯磺酰氯反应生成(RS)-3-奎宁环醇对甲基苯磺酰氯衍生物即3-对甲基苯磺酸奎宁环酯，再利用手性色谱法进行光学纯度测定，创新性地解决了(R)-3-奎宁环醇光学纯度测定这一技术难题。
【专利说明】一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法

【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工【技术领域】，具体涉及一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法。

【背景技术】
[0002](R)-3_奎宁环醇化学名为1-氮杂环[2.2.2]辛(R) _3_醇，是合成多种毒蕈碱受体拮抗药如索利那新、瑞伐托酯、他沙利定等的重要中间体，R-3-奎宁环醇结构式如下:
#0
[0003](R)-3-奎宁环醇的合成是以3-奎宁环酮为原料经羰基还原生成(RS)-3-奎宁环醇后，再经拆分得到(R)-3-奎宁环醇，拆分后(R)-3-奎宁环醇的纯度均通过测定旋光度，计算ee值进行描述。测旋光度计算ee的方法值法测定(R) _3_奎宁环醇光学纯度有较大的误差，首先必须知道实验条件下纯对映体的比旋值，其次旋光度测量除了受偏振光波长、溶剂及溶液的浓度、温度等因素影响外，还受旋光性杂质的影响。
[0004]随着手性液相色谱分离技术的发展，高效液相色谱法已成为能准确可靠测量对映体光学纯度的方法，但(R)-3-奎宁环醇的手性分离方法至今尚未建立。究其原因，一方面由于(R)-3-奎宁环醇没有紫外吸收，不适用于常规的液相色谱法检测；另一方面由于其手性中心缺乏能与手性色谱柱填料产生氢键、偶极-偶极作用、作用或空间作用的基团，难以进行手性色谱法分离。


【发明内容】

[0005]为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法。该方法采用柱前衍生手性色谱法测定(R)-3-奎宁环醇光学纯度的方法，具体是利用柱前衍生化法，使(RS)-3-奎宁环醇消旋体与对甲苯磺酰氯反应生成(RS)-3-奎宁环醇对甲基苯磺酰氯衍生物即3-对甲基苯磺酸奎宁环酯，再利用手性色谱法进行光学纯度测定，创新性地解决了(R) -3-奎宁环醇光学纯度测定这一技术难题。
[0006]本发明是通过下述的技术方案来实现的:
一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，包括如下步骤:
(a)样品的制备:
(al) (RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯的制备:
在10mL反应瓶中加入DCM 30mL，3-奎宁环醇5g和TEA 11.5g，降温至(TC，搅拌下0_5°C缓慢滴加对甲基苯磺酰氯Ilg和DCM 30mL的溶液，滴毕缓慢升至室温，继续搅拌反应，直至TLC检测反应完全，降温至0°C下，在搅拌下缓慢加入30mL 7jC,分层，有机层用50mL水洗一次，饱和氯化钠溶液50mL洗一次，干燥，过滤，滤液浓缩至无液体滴出，柱层析纯化得微黄色固体，即为(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯，共制得8g，收率68% ；
(a2) (R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品的制备:在10mL反应瓶中加入DCM 30mL, (R) _3_奎宁环醇5g和TEA 11.5g，降温至(TC，搅拌下0-5°C缓慢滴加对甲基苯磺酰氯Ilg和DCM 30mL的溶液，滴毕缓慢升至室温，继续搅拌反应，直至TLC检测反应完全，降温至0°C下，在搅拌下缓慢加入30mL水，分层，有机层用50mL水洗一次，饱和氯化钠溶液50mL洗一次，干燥，过滤，滤液浓缩至无液体滴出，柱层析纯化得微黄色固体，即为(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品共制得Sg，收率68% ；
3-奎宁环醇对甲基苯磺酰氯衍生化工艺流程反应式如下:

【权利要求】
1.一种R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，包括如下步骤: (a)样品的制备: (al) (RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯的制备: 在10mL反应瓶中加入DCM 30mL，3-奎宁环醇5g和TEA 11.5g，降温至(TC，搅拌下0_5°C缓慢滴加对甲基苯磺酰氯Ilg和DCM 30mL的溶液，滴毕缓慢升至室温，继续搅拌反应，直至TLC检测反应完全，降温至0°C下，在搅拌下缓慢加入30mL水，分层，有机层用50mL水洗一次，饱和氯化钠溶液50mL洗一次，干燥，过滤，滤液浓缩至无液体滴出，柱层析纯化得微黄色固体，即为(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯，共制得8g，收率68% ； (b)供试品溶液制备: 准确称取(RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯对照品、(R)_3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品适量，加乙醇溶解后分别制备成浓度为0.2mg/ml的溶液，作为供试品溶液； (c)色谱条件准备及检测: (cl) (RS)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯纯度测定:色谱系统为高效液相色谱仪，色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈:缓冲盐30: 70，流速为l.0ml/min，柱温为35°C，检测波长为232nm，进样量20μ 1，面积归一化法计算纯度； (c2) (R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定:色谱系统为高效液相色谱仪，色谱柱填料为纤维素-三(3，5_ 二甲苯基氨基甲酸酯)；流动相为正己烷:乙醇:二乙胺85: 15: 0.1;流速0.51111/1^11，检测波长为23211111，进样量为为2(^1，首先对0?)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯消旋体、(R)-3-对甲基苯磺酸奎宁环酯分别进样分析，进行系统适应性试验，然后进行(R)_3-对甲基苯磺酸奎宁环酯样品光学纯度测定，面积归一化法计算样品光学纯度。
2.根据权利要求1所述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法，其特征在于，所述步骤(Cl)中色谱柱规格为250_X4.6_，5 μ m，色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶。
3.根据权利要求1所述的R-3-奎宁环醇纯度的测定方法，其特征在于，所述步骤(Cl)中缓冲盐为0.02mol乙酸铵，氨水调节PH7.51。
4.根据权利要求1所述的R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，其特征在于，所述步骤(c2)中色谱柱规格为250mmX4.6mm, 5 μ m,色谱柱填料为纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)。
5.根据权利要求1所述的R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，其特征在于，所述步骤(Cl)和(c2)中流动性配制后需要配制后经有机滤膜过滤，超声脱气。
6.根据权利要求5所述的R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，其特征在于，所述步骤(c2)中有机滤膜为有机微孔滤膜，其孔径为0.45 μ m。
7.根据权利要求5所述的R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，其特征在于，所述步骤中超声频率为40 KHz0
8.根据权利要求5所述的R-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法，其特征在于，所述步骤中超声时间为5-20min。
【文档编号】G01N30/02GK104133018SQ201410383111
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月6日 优先权日:2014年8月6日
【发明者】彭立增, 李冬梅, 孙建林 申请人:济南爱思医药科技有限公司