专利名称：评价全血止血功能的基于超声的方法和相关系统的制作方法
评价全血止血功能的基于超声的方法和相关系统政府权利
本发明在由国立卫生研究所(NIH)授予的联邦经费号为EB005433的政府资助下作出。在本发明中美国政府拥有一定权利。
背景技术：
不受调控的止血是发达国家中死亡率和发病率的主因。识别和定量止血过程缺陷的能力对于降低死亡率和实施适当治疗至关重要。被称作止血过程的血凝块的形成及其后续溶解对于阻止从受损血管失血是必需的。该过程是血衆凝血因子、血小板和溶纤维蛋白(fibrinolytic protein)之间巧妙的功能平衡的结果。这些成分中的每一种在激活/灭活其它成分中起重要作用，并且适当的刺激对于防止过量失血而不引起不适当的血栓形成是必需的，参见Laposata M等，The Clinical Hemostasis Handbook, Year Book Medical Publisher 1989。该平衡的破坏在可能致命的病症发作中起重要作用，所述病症包括心肌梗塞、中风、深部静脉血栓、肺栓塞、和出血，参见 Hoyert 等，“Deaths: preliminary data for 2003”，Natl. Vital Stat.Rep. 2005; 53:1-48 和 Hambleton 等，“Coagulation: Consultative Hemostasis，，；Hematology 2002; 1:335-352。止血过程由血小板的激活及其后续附着到血管壁内的损伤部位而启动。已激活的血小板募集其它血小板并与血浆中的血纤蛋白原相互作用以形成血小板-堵塞，其作为阻止失血的起始应答。止血随后进行血浆凝血蛋白的蛋白水解反应级联，这最终形成增强血小板-堵塞的血纤蛋白三维网络。血纤蛋白链由血浆因子XIIIa (FXIIIa)交联和稳定。血小板还在调节血纤蛋白聚合的过程中起中心作用。止血的最后步骤(即血纤蛋白溶解)涉及血浆蛋白纤溶酶的激活，当血块的有效寿命结束时所述酶将其裂解。该基于细胞的止血模型准确地反应了体内生理学过程,例如参见Hoffman等，“A cell-based modelof hemostasis”； Thromb. Haemost. 2001; 85:958-965 以及 Becker, “Cell-BasedModels of Coagulation: A Paradigm in Evolution” ; J. Thromb. Thrombolysis2005:20:65-68o血凝块的力学性质对于其阻止失血的主要功能是必需的。血块结构的改变及其潜在力学性质已牵涉血栓形成疾病和其它威胁生命的病状，参见Weisel, J. W.，“Enigmas of Blood Clot Elasticity”； Science 2008; 320:456。最近显不，与年龄一致健康对照的血纤蛋白血块相比，患早发冠状动脉病患者的血纤蛋白血块具有不同的结构及更高的刚度，参见 Collet 等，“Altered Fibrin Architecture is Associatedwith Hypofibrinloysis and Premature Coronary Atherothrombosis，， ; Arterioscler.Thromb. Vase. Biol. 2006; 26:2567-2573。血纤蛋白网络的力学已在宏观水平被广泛研究，参见 Ryan 等，“Structural Origins of Fibrin Clot Rheology，，； Biophys. J.1999; 77:2813-2826 以及 Jen等，“The Structural Properties and Contractile Forceof a Clot”; Cell Motil. 1982; 2:445-455。还借助 AFM(参见 Liu 等，“Fibrin FibersHave Extraordinary Extensibility and Elasticity，，； Science 2006; 313:634)以及“光学慑子”，参见 Collet 等,“The elasticity of an individual fibrin fiber in aclot”； Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 102:9133-9137 研究了单个血纤蛋白链的粘弹性性质。然而，这些研究并未检验凝血血浆因子、血小板和溶纤维蛋白的联合作用。需要的是，提供在血块形成和溶解期间能够监测和表征全血力学性质的系统和方法，以便(i)增进对正常和病理止血两者的了解，(ii)鉴定处于出血和血栓形成病症的高风险中的患者，(iii)告知适当的医学治疗，和(iv)支持新药剂的研发。现今的止血试验可分为两大类终点生化测定和力学/粘弹性分析仪。终点测定传统上在血浆上进行，且包括这些试验例如凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(aPTT)和活化凝血时间(ACT)。尽管这些测定中的每一种测量凝血级联的不同方面，但即使组合在一起它们也不能提供整个止血过程的完整呈现，参见Gravlee等，“Predictivevalue of blood clotting tests in cardiac surgical patients，，； Ann. Thorac. Surg.1994; 58:216-221 以及Bajaj 等，“New insights into how blood clots: Implicationfor the use of APTT and PT as coagulation screening tests and in monitoringanticoagulant therapy”； Semin. Thromb. Hemost. 1999; 25:407-418。这些试验还受 限于不存在活性血小板。相比之下，力学方法例如血栓弹性图(Thromboelastogram, TEG)和SonoClot测量全血中所有止血组分的贡献。这些方法已被广泛研究并显示提供宝贵的临床和科学见角军，参见 Ganter 等，“Coagulation Monitoring: Current Techniques and ClinicalUse of Viscoelastic Point-of-Care Coagulation Devices，，； Anesth. Analg. 2008;106:1366-1374。但是，它们利用复杂及昂贵的力学换能器，导致仪器难以操作。此外，已显示施加到血样的大的机械应变(在8%-16%的范围)干扰血块形成并限制测量的灵敏度和速度，参见 Evans 等，^Rheometry and associated techniques for blood coagulationstudies，，； Med. Eng. Phys. 2008; 30:671-679 以及 Burghardt 等，“Nonlinearviscoelasticity and thromboelastograph: Studies on bovine plasma clots，，；Biorheology 1995; 32:621-630。需要提供对全血样品进行重复粘弹性测量的系统和方法，其中所述系统和方法不受施加大的机械应变的阻碍，但其施加更小的力来测量在血块形成和血块溶解期间观察到的粘弹性性质的动态变化，以表征止血功能。本发明满足所有上述需求和需要以及提供下文详细说明中阐述的另外的优点。发明概述
在本发明的一个方面，提供了评价材料的力学性质的方法，其包括将系列声脉冲引导至材料中以使所述材料的一部分物理位移；测量所述材料部分的位移；当所测量的位移不在位移值的预定范围内时，适当调整力；和计算所述材料位移导致的力学性质值。在至少一个实施方案中，所述方法还包括将另外的系列声脉冲引导至材料中，其中当所测量的位移在预定范围内时，所述另外的系列声脉冲与先前引导至材料中的系列脉冲相同，而其中当所测量的位移不在预定范围内时，由先前引导至材料中的系列脉冲改变所述另外的系列声脉冲，以施加调整过的力；并且在将另外的系列声脉冲引导至材料中后重复进行所述测量步骤、适当调整步骤和计算步骤。在至少一个实施方案中,所述力学性质值是时间依赖性力学性质的值。
在至少一个实施方案中，所述材料包括血液，所述方法还包括根据力学性质值计算止血特性曲线(hemostatic characteristic curve)。在至少一个实施方案中，所述止血特性曲线包括刚度值(stiffness value)。在至少一个实施方案中，所述方法还包括输出以下的至少一个根据测量所述材料部分的位移得到的测量值；和力学性质值。在至少一个实施方案中，所述方法还包括输出作为时间函数曲线的至少一个值或由所述作为时间函数曲线的至少一个值导出(derive)的值。在至少一个实施方案中，所述测量包括使用自所述材料部分返回的回声，估算通过声流变测量法(sonorheometry)测量的所述材料部分的位移。在至少一个实施方案中，所述方法包括根据估算的位移计算移位的所述材料部分 的应变(strain)，所述位移根据返回的回声来计算，其中所述适当调整包括当计算的应变小于或等于预定噪声阈值应变值时，则增加力；而当计算的应变大于预定最大应变阈值时，则减少力。在至少一个实施方案中，所述力的增加包括增加引导至材料中的系列声脉冲的脉冲重复频率，并且其中所述力的减小包括减小引导至材料中的系列声脉冲的脉冲重复频率。在至少一个实施方案中，所述力的增加包括增加引导至材料中的系列声脉冲的脉冲强度积分(pulse intensity integral),并且所述力的减小包括减小引导至材料中的系列声脉冲的脉冲强度积分。在至少一个实施方案中，所述方法包括通过测量来自所述材料部分的脉冲的回声的到达时间差异，来估算来自某位置的波程长度(path length)变化，在所述位置所述系列脉冲引导至所述材料部分。在至少一个实施方案中，所述计算包括将所测量的到达时间的差异构成集(ensemble),从而形成描述所分析材料力学性质的时间-位移曲线。在至少一个实施方案中，所述方法包括通过重复随时间针对所施加的力适当调整的系列脉冲引导(direction)、多次迭代(iteratively)估算波程长度的变化来形成多个时间-位移曲线；从所述每一时间-位移曲线推算位移值；和使用推算的位移值，将相对柔度曲线(relative compliance curve)和相对刚度曲线(relative stiffness curve)中至少之一作为时间的函数作图。在至少一个实施方案中，所述材料包括全血。在至少一个实施方案中，所述材料包括血浆。在至少一个实施方案中，所述方法包括基于作为时间函数计算的全血相对刚度而输出凝血时间值。在至少一个实施方案中，所述方法包括基于作为时间函数计算的全血相对刚度(stiffness)而计算血块形成率。在至少一个实施方案中，所述方法包括计算所述材料随时间的最大刚度。在至少一个实施方案中，所述方法包括计算所述全血材料中形成的血块的溶解时间，其中所述溶解时间基于作为时间函数计算的全血的相对刚度。在本发明的另一方面，提供了用于评价材料力学性质的系统，所述系统包括换能器(transducer);发射驱动器(transmitter driver),其配置用于驱动所述换能器以将系列声脉冲引导至材料中以使一部分材料发生物理位移；接收放大器，其配置用于接收并放大信号，所述信号转换自所述换能器接收的脉冲的回声；处理器；和含有存储程序(programming)的存储器，所述存储程序配置为由所述处理器运行以当所述声脉冲引导至材料中时，适当调整所述声脉冲施加的力，以将材料部分的物理位移保持在预定位移范围内；和计算作为时间函数的所述材料的止血特性曲线，在所述时间期间，所述脉冲引导至所述材料中。在至 少一个实施方案中,所述材料的力学性质表征样品的止血功能。在至少一个实施方案中，材料包括全血，所述系统还包括配置为容纳所述材料的容器，并且所述材料具有与血液类似的低的声衰减和低的声阻抗。在至少一个实施方案中，所述系统包括配置为控制所述材料的温度的加热元件。在至少一个实施方案中，所述系统包括配置为容纳材料的水浴器，所述水浴器由所述加热元件温度控制。在至少一个实施方案中，所述系统包括配置为由所述处理器运行的程序，以输出作为时间函数的至少一个止血值或输出由所述作为时间函数的至少一个止血值导出的值。在至少一个实施方案中，所述至少一个止血值包括刚度值。在至少一个实施方案中,所述刚度值为相对刚度值。在至少一个实施方案中,所述刚度值为绝对刚度值。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由处理器运行以使用从换能器发射脉冲的时间(time)和分别对应所述脉冲的从材料部分返回的回声的接收时间，来估算所述由声流变测量法测量的材料部分的位移。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由处理器运行以根据估算位移计算移位的材料部分的应变，所述位移根据发射的脉冲和返回的回声的时间来计算，其中所述适当调整包括当计算的应变小于或等于预定噪声阈值应变值时，则增加力；而当计算的应变大于预定最大应变阈值时，则减少力。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由控制发射器的处理器运行，以通过分别增加或减小由换能器引导至材料中的系列声脉冲的脉冲重复频率来增加或减小力。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由处理器运行，以通过分别增加或减小由换能器引导至材料中的系列声脉冲的脉冲强度积分来增加或减小力。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由处理器运行，以通过测量来自材料部分的脉冲的回声的到达时间(arrival time)相对于分别对应所述回声的所述脉冲从换能器离开时间(time of departure)的差异,来估算自某位置的波程长度变化,在所述位置系列脉冲被引导至材料部分。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由所述处理器运行，以将测量的到达时间的差异构成集，从而形成描述所分析材料的粘弹性性质的时间-位移曲线。在至少一个实施方案中，所述系统包括显示器；和程序，其由所述处理器运行，以通过重复随时间针对所施加力作适当调整的系列脉冲的引导和多次迭代估算波程长度的变化来形成多个所述时间-位移曲线；从每一时间-位移曲线推算位移值；和使用推算的位移值，将所述显示器上的相对柔度曲线和相对刚度曲线中至少之一作为时间的函数作图。在至少一个实施方案中，所述材料包括全血.
在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由处理器运行，以基于作为时间函数计算的全血相对刚度而输出凝血时间值。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由所述处理器运行，以基于作为时间函数计算的全血相对刚度而计算血块形成率。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由所述处理器运行，以计算所述材料随时间的最大刚度。在至少一个实施方案中，所述系统包括程序，其配置为由所述处理器运行，以计算、全血材料中形成的血块的溶解时间，其中所述溶解时间基于作为时间函数计算的全血的相对刚度。在本发明的另一方面，提供了评价样品止血功能的方法，所述方法包括给所述样品施加足以使所述样品一部分发生物理位移的力；测量所述样品的位移；当所测量的位移不在位移值的预定范围内时，适当调整力，其中根据所测量的位移是低于还是高于所述预定范围来分别增加或减小力；和计算由所述样品的位移导致的力学性质值。在至少一个实施方案中，所述方法包括重复施加力，其中施加调整过的力；和根据施加所述调整过的力来计算由所述样品的位移导致的样品力学性质值。在至少一个实施方案中，所述方法包括测量由施加调整过的力导致的样品位移；当所测量的位移不在位移值的预定范围内时，适当调整所述调整过的力，其中根据所测量的位移是低于还是高于所述预定范围来分别增加或减小力；和迭代(iterate)所述重复和计算步骤。在至少一个实施方案中,所述力学性质值是时间依赖性力学性质的值。在至少一个实施方案中，所述方法包括重复施加力而无论所述力是否经过适当调整；和计算由重复施加力导致的样品力学性质值。在至少一个实施方案中，所述方法包括至少一次地迭代所述重复和所述计算根据所述计算得到的样品力学性质值。在至少一个实施方案中,所述力学性质值是时间依赖性力学性质的值。在至少一个实施方案中，所述方法包括根据力学性质值计算止血特性曲线。在本发明的另一方面，提供了用于评价样品止血功能的系统，所述系统包括力施加器(force applicator);传感器,其配置为传感一部分样品的物理位移或应变的量；处理器；和含有存储程序的存储器，所述存储的程序配置为由所述处理器运行以当力引导至样品中时，适当调整由所述力施加器脉冲施加的力，以将所述样品部分的物理位移或应变保持在预定位移或应变范围内；和计算由样品位移导致的力学性质值。在至少一个实施方案中,所述力学性质值是时间依赖性力学性质的值。对于本领域技术人员而言，在阅读如下文更全面描述的方法和系统的详情时，本发明的这些和其它特征将变得清楚明了。附图简述
图IA为显示根据本发明实施方案给血样施加声脉冲以进行声流变测量法的示意图。
图IB图示了根据本发明实施方案作为时间延迟集而生成的时间-延迟位移曲线的实例。图IC图示了根据本发明实施方案生成的相对柔度曲线。图2为流程图，图示了根据本发明实施方案用于在低应变水平下进行的高动态范围测量的给样品施加适应力的原理实例。图3为流程图，图示了根据本发明实施方案将适应辐射力声流变测量法用于适当调整所施加的辐射力以便保持低应变和提高刚度测量的动态范围。图4显示了根据本发明实施方案用于实施声流变测量法的系统。图5图示说明了根据本发明实施方案配置为机械上施加力以使材料变形从而评价其力学性质的系统。
图6图示说明了根据本发明另一实施方案配置为机械上施加力以使材料变形从而评价其力学性质的系统。图7为用于实现本发明示例性实施方案或实施方案部分的计算机系统的示意框图。图8图示说明了根据本发明实施方案通过将值拟合到S形曲线并评估曲线的一阶导数来计算声流变测量参数。图9A显示声流变测量曲线，表明渐增浓度的GPRP导致力学性质显著变化。图9B显示曲线，说明了初始和最终凝血时间TC1和TC2随加入到样品中的GPRP浓度增加而增加。图9C图示了随加入到样品中的GPRP浓度增加，观察到血块形成率CF/ 显著变化。图9D图示了样品刚度S随GPRP浓度的增加而显著变化。图IOA显示图示结果，说明了增加对血小板聚集的抑制降低了刚度5 z，产生更软的血块。图IOB显示根据本发明实施方案作为阿昔单抗浓度函数的Smax百分比变化。

图11A-11B显示由尿激酶引起的血纤维蛋白溶解活性增加使血凝块快速溶解并恢复到血块形成前的起始力学状况。发明详述
在阐述本系统和方法之前，应理解本发明不受限于所阐述的特定实施方案，因此实施方案实际上可变化。还应理解的是，本文使用的术语仅为阐述特定实施方案的目的，并且并非旨在为限制性的，因为本发明范围将仅由所附权利要求限定。在提供值的范围情况下，应理解还特别公开了在该范围上限和下限之间的每一间插值(以下限的十分之一为单位，除非上下文另外明确指明)。介于指定范围中的任何指定的值或间插值与所述指定范围中的任何其它指定的值或间插值之间的每一更小范围涵盖在本发明中。这些更小范围的上限和下限可独立地包括或不包括在该范围中，并且本发明还涵盖每一其中任一界限、无界限或两界限包括在更小范围中的范围，这适用于所指定范围中任何具体排除的界限。当指定范围包括一个或两个界限时，排除了那些所包括的任一个或两个界限的范围亦包括在本发明中。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域技术人员通常理解的含义相同。尽管在实施或试验本发明的过程中，可使用与本文阐述类似或等效的任何方法和材料，但现在阐述优选方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用结合到本文中以公开并阐述与所引用出版物相关的方法和/或材料。须注意的是，本文和所附权利要所用的单数形式"a"、"an"和〃所述〃包括复数对象，除非上下文明确另外指出。因此，例如对"曲线"的提及包括多个所述曲线，对"换能器"的提及包括提及一个或多个换能器以及本领域技术人员已知的其等效物等等。本文所阐述的出版物仅仅为了其在本申请申请日前的公开内容而提供。本文决不应理解为承认由于在先发明，本发明将无权先于这些出版物。此外，所提供的公布日期可能与实际公布日不同，这可能需要经过独立的证实。定义
本文使用的“脉冲”是指声能的有限的持续爆发。本领域技术人员将意识到亦可将脉 冲定义为相对于进行实验或程序的时间期间，短时间持续的波。本文使用的“回声”是指由于不均一性而反射的声能。“声波辐射力”通常指通过声波至反射或吸收的靶标之间的动量转移而产生的力。本文使用的“理想吸收体”是指吸收所有碰撞声能的材料。“衰减”， 在数 学上 常表 示为“'-’，定义为在传播期间声能的损失。“脉冲强度积分”或“ P// ”是指对时间积分的瞬时脉冲强度，其中声压为非零。亦参见，Torr 等，“The Acoustic Radiation Force”，Am. J. Phys. 1984; 52:402-408和 Starritt 等,“Forces acting in the direction of propagation in pulsedultrasound fields”； Phys. Med. Biol. 1991; 36:1465-1474,其两者均通过引用以其整体结合到本文中。“脉冲重复频率”或“ PM ”是指声脉冲发射率。系统和方法
尽管已知血凝块力学性质的病理改变与血栓形成和出血性疾病密切相关,但必需分析每一止血组分及其相互作用以充分表征这些性质。凝血因子、血纤蛋白、血小板和溶纤维蛋白之间的平衡对于确定血凝块的整体粘弹性极其重要。在本发明的一方面，将声流变测量法用于定量在凝血和血块溶解过程期间全血力学性质的动态变化，从而提供有关凝血因子、血小板、溶纤维蛋白对整体止血功能的相对贡献的信息。一方面，本发明提供使用声流变测量法从小的血液样品中评价止血功能的系统和方法。在至少一个实施方案中，本发明提供体外现场护理(point-of-care) (POC)血试验装置，其使用声辐射力以实时定量凝血时的血液力学性质并测量血液的相对刚度。声流变测量法使用声辐射力现象以测量在血块形成和血块溶解期间血液粘弹性的动态变化。下文包括使用I ml全血样品进行体外实验的描述，以证明声流变测量法指示止血功能，所述止血功能依赖于血浆凝血因子、血小板和血浆溶纤维蛋白因子。声流变测量法测量结果显示对已知改变凝血因子(GPRP肽，0至8mM)、血小板(阿昔单抗(abciximab), 0至12ug/ml)和溶纤维蛋白因子(尿激酶，0至200U)的化合物的滴定作用。对来自同一受试者血样的重复测量得到再现性误差约为5%，表明声流变测量法精确定量体外止血组分的功能作用。
本系统和方法使用称为声流变测量法的基于超声的技术，其利用声辐射力现象进行全血样品的重复粘弹性测量。在血块形成和血块溶解期间观察到的粘弹性性质的动态变化表明了止血功能。因此本发明能够使用声流变测量法来测量来自全血的小样品中血浆凝血因子(包括血纤蛋白原)、血小板、和溶纤维蛋白因子的功能。声辐射力可描述为声波(或脉冲)和反射或吸收靶标之间动量的转移。由于转移的动量，靶标经历在波(脉冲)传播方向的小的单向力。对于理想吸收体而言，这可在数
学上定义如下Ir:::Wm，其中y是声辐射力(以HT1为单 ■ . (fIt
位)，〃是介质的衰减系数，C (以m/s为单位)是声在介质中的速度，I (t)(以W/m2为单位)是波束(例如超音束)的瞬时强度，/Y/是脉冲强度积分，和/ /7是脉冲重复频率(通常以赫兹测量)，其表征了脉冲或波发射之间的时间间隔。为了利用声辐射力现象作为鉴别组织的材料性质的工具，可进行声流变测量法作为发射的系列脉冲，使得声福射力的时间特性接近阶梯函数(step-function)。在该施加的阶式福射力中，合位移图(resultant displacement profile)模拟粘弹性螺变试验(viscoelastic creep test)中观察到的应答并可用粘弹性模型例如Voigt或Kelvin模型来描述。可求出(extract)参数例如稳态位移或时间常数，其表征声力辐射所施加到的组织的材料性质。当靶组织为全血时，本文所述声流变测量法可用于监测全血的凝血和溶解性质。使用声辐射力作为工具来进行声流变测量，以产生样品例如全血样品内的小且局部的位移。处理返回的回声以测量诱导的位移并确定样品的粘弹性性质。在至少一个实施方案中，采用基于主分量的估算器技术来定量位移，如Mauldin, Jr.等，“Reduction ofecho decorrelation via complex principal component filtering,，，Ultrasound MecLBiol.,第35卷，编号8，第1325-1343页，2009以及2009年5月15日提交的美国申请序列号 12. 467，216 且题为 “Reduction of Echo Decorrelation in Ultrasonic MotionEstimation”中描述的，其两者均通过引用以其整体结合到本文中。在进行本发明的声流变测量法中，对于每一测量，以时间间隔jT向血样14内的特定位置发射一系列的#超声脉冲10 (其中#二正整数)，例如参见图1A。在传播期间随着能量被吸收和反射，各脉冲产生辐射力12。该辐射力12诱导血样14中的位移，其依赖于局部力的施加和血液的力学性质。各脉冲10随着其部分能量自血液中的细胞/血浆界面反射还返回回声16。因为组织(血液)从一个发射到下一个发射微小地移动，所以超声换能器18与靶标(血液)14中任何给定区域之间的波程长度随脉冲数而变化。该波程长度的变化可容易地根据来自相同区域的回声16的到达时间差异来估算，从而实现对样品运动的跟踪。N个声脉冲的系列以特定脉冲重复频率(PRF)发送至血样14。这些脉冲10产生声辐射力，其在样品14中诱导变形场。所述变形场可根据#返回回声的时间延迟来估笪
o时间延迟的集构成时间-位移曲线20，其描述了所分析样品的粘弹性性质，参见图1B。随后将该过程重复I次(其中I是正整数)，其间具有松弛期，以提供关于血块形成和溶解的动力学数据。随着血液凝固，观察到位移减少。随着血液在凝血期间从粘性流体快速转变成粘弹性固体以及随后在血块溶解后回到粘性流体，依据本发明适当改变所施加的声辐射力，以诱导超过噪声阈值但低于可干扰生理止血过程(例如通过诱导组织的机械破裂等)水平的位移。所述噪声阈值凭经验确定以便提供适当的信噪比而不诱导生理破裂的应变。声辐射力的大小随着在粘性流体到粘弹性流体再回 到粘性流体的转变期间血样的力学性质中出现的变化而调整，同时将应变保持低于3%,并因此在其中弹性不依赖于应变振幅(strain amplitude)的线性范围内，参见Burghardt 等,“Nonlinear viscoelasticity and thromboelastograph. I. Studies onbovine plasma clots”； Biorheology 1995; 32:621-630，其通过引用以其整体结合到本文中。根据式(1)，为了改变声辐射力(其为脉冲强度积分(PU)和脉冲重复频率(PRF)的函数)，可通过在更短或更长间隔
权利要求
1.评价材料的力学性质的方法，所述方法包括 将系列声脉冲引导至材料中以使一部分所述材料发生物理位移； 测量所述材料部分的位移； 当所测量的位移不在位移值的预定范围内时，适当调整力；和 计算所述材料位移产生的力学性质值。
2.权利要求I的方法，所述方法还包括 将另外的系列声脉冲引导至材料中，其中当所测量的所述位移在所述预定范围内时，所述另外的系列声脉冲与先前引导至材料中的所述系列脉冲相同，而其中当所测量的所述位移不在所述预定范围内时，由先前引导至材料中的所述系列脉冲改变所述另外的系列声脉冲，以施加调整过的力；和 在将另外的系列声脉冲引导至材料中后，重复所述测量步骤、适当调整步骤和计算步骤。
3.权利要求I的方法，其中所述力学性质值为时间依赖性力学性质的值。
4.权利要求2的方法，其中所述材料包括血液，所述方法还包括根据所述力学性质值计算止血特性曲线。
5.权利要求4的方法，其中所述止血特性曲线包括刚度值。
6.权利要求I的方法，所述方法还包括输出以下的至少一个根据所述测量材料部分的位移得到的测量值；和所述力学性质值。
7.权利要求4的方法，所述方法还包括输出作为时间函数的所述曲线的至少一个值或由作为时间函数的所述曲线的所述至少一个值导出的值。
8.权利要求I的方法，其中所述测量包括使用从所述材料部分返回的回声，估算通过声流变测量法测量的所述材料部分的位移。
9.权利要求8的方法，所述方法还包括根据估算的位移计算移位的所述材料部分的应变，所述位移根据返回的所述回声来计算，其中所述适当调整包括当计算的应变小于或等于预定噪声阈值应变值时，则增加力；而当所述计算的应变大于预定最大应变阈值时，则减少力。
10.权利要求9的方法，其中所述增加力包括增加引导至材料中的所述系列声脉冲的脉冲重复频率，和其中所述减小力包括减小引导至材料中的所述系列声脉冲的所述脉冲重复频率。
11.权利要求9的方法，其中所述增加力包括增加引导至材料中的所述系列声脉冲的脉冲强度积分，和其中所述减小力包括减小引导至材料中的所述系列声脉冲的所述脉冲强度积分。
12.权利要求I的方法，所述方法还包括通过测量来自所述材料部分的所述脉冲的回声的到达时间差异，来估算来自某位置的波程长度变化，在所述位置所述系列脉冲引导至所述材料部分。
13.权利要求9的方法，其中所述计算包括将所测量的所述到达时间差异构成集，从而生成描述所分析的所述材料力学性质的时间-位移曲线。
14.权利要求13的方法，所述方法还包括 通过重复随时间针对所施加的力适当调整的系列脉冲引导和多次迭代估算所述波程长度变化来生成多个所述时间-位移曲线； 从每一所述时间-位移曲线推算位移值；和 使用推算的位移值，将相对柔度曲线和相对刚度曲线中至少之一作为时间的函数作图。
15.权利要求I的方法，其中所述材料包括全血。
16.权利要求I的方法，其中所述材料包括血浆。
17.权利要求15的方法，所述方法还包括基于作为时间函数计算的全血相对刚度而输出凝血时间值。
18.权利要求15的方法，所述方法还包括基于作为时间函数计算的全血相对刚度而计算血块形成率。
19.权利要求I的方法，所述方法还包括计算所述材料随时间的最大刚度。
20.权利要求15的方法，所述方法还包括计算所述全血材料中形成的血块的溶解时间，其中所述溶解时间基于作为时间函数计算的全血的所述相对刚度。
21.用于评价材料的力学性质的系统，所述系统包括 换能器； 发射驱动器，其配置用于驱动所述换能器以将系列声脉冲引导至材料中以使一部分材料发生物理位移； 接收放大器，其配置用于接收并放大信号，所述信号转换自所述换能器接收的所述脉冲的回声； 处理器；和 和含有存储的程序的存储器，所述存储的程序配置为由所述处理器运行以 当所述声脉冲引导至材料中时，适当调整所述声脉冲施加的力，以将材料部分的物理位移保持在预定位移范围内；和 计算作为时间函数的所述材料的止血特性曲线，在所述时间期间，所述脉冲被引导至所述材料中。
22.权利要求21的系统，其中材料的所述力学性质表征样品的止血功能。
23.权利要求21的系统，其中所述材料包括全血，所述系统还包括配置为容纳所述材料的容器，所述材料具有与血液类似的低的声衰减和低的声阻抗。
24.权利要求21的系统，所述系统还包括配置为控制所述材料的温度的加热元件。
25.权利要求24的系统，所述系统还包括配置为容纳材料的水浴器，所述水浴器由所述加热元件温度控制。
26.权利要求21的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行，以输出作为时间函数的至少一个止血值或由作为时间函数的所述至少一个止血值导出的值。
27.权利要求26的系统，其中所述至少一个止血值包括刚度值。
28.权利要求27的系统，其中所述刚度值为相对刚度值。
29.权利要求27的系统，其中所述刚度值为绝对刚度值。
30.权利要求21的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行以使用从所述换能器发射所述脉冲的时间和分别对应所述脉冲的从材料部分返回的回声的接收时间，来估算由声流变测量法测量的所述材料部分的位移。
31.权利要求21的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行以根据估算的位移计算移位的所述材料部分的应变，所述位移根据所述发射的脉冲和返回的回声的所述时间来计算，其中所述适当调整包括当计算的应变小于或等于预定噪声阈值应变值时，则增加力；而当计算的所述应变大于预定最大应变阈值时，则减少力。
32.权利要求21的系统，所述系统还包括程序，其配置为由控制所述发射器的所述处理器运行，以通过分别增加或减小由所述换能器引导至材料中的所述系列声脉冲的脉冲重复频率来增加或减小力。
33.权利要求21的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行，以通过分别增加或减小由所述换能器引导至材料中的所述系列声脉冲的脉冲强度积分来增加或减小力。
34.权利要求21的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行，以通过测量来自所述材料部分的所述脉冲的回声的到达时间相对于分别对应所述回声的所述脉冲从所述换能器离开时间的差异，来估算自某位置的波程长度变化，在所述位置所述系列脉冲被引导至所述材料部分。
35.权利要求21的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行，以将所述测量的到达时间的差异构成集，从而生成描述所分析材料的粘弹性性质的时间-位移曲线。
36.权利要求21的系统，所述系统还包括 显不器；和 程序，其由所述处理器运行，以通过重复随时间针对所施加力作适当调整的系列脉冲的引导和多次迭代估算波程长度的变化来生成多个所述时间-位移曲线； 从每一所述时间-位移曲线推算位移值；和 使用推算的位移值，将所述显示器上的相对柔度曲线和相对刚度曲线中至少之一作为时间的函数作图。
37.权利要求21的系统，其中所述材料包括全血。
38.权利要求37的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行，以基于作为时间函数计算的所述全血相对刚度而输出凝血时间值。
39.权利要求37的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行，以基于作为时间函数计算的所述全血相对刚度而计算血块形成率。
40.权利要求21的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行，以计算所述材料随时间的最大刚度。
41.权利要求37的系统，所述系统还包括程序，其配置为由所述处理器运行，以计算所述全血材料中形成的血块的溶解时间，其中所述溶解时间基于作为时间函数计算的全血的所述相对刚度。
42.评价样品止血功能的方法，所述方法包括 给所述样品施加足以使所述样品一部分发生物理位移的力； 测量所述样品的位移； 当所测量的位移不在位移值的预定范围内时，适当调整力，其中根据所测量的位移是低于还是高于所述预定范围来分别增加或减小力；和计算由所述样品的位移导致的力学性质值。
43.权利要求42的方法，所述方法还包括 重复所述施加力，其中施加调整过的力；和 根据施加所述调整过的力来计算由所述样品的位移导致的样品的所述力学性质值。
44.权利要求43的方法，所述方法还包括 测量由施加所述调整过的力导致的样品位移； 当所测量的位移不在位移值的预定范围内时，适当调整所述调整过的力，其中根据所测量的位移是小于还是大于所述预定范围来分别增加或减小力；和迭代权利要求43的步骤。
45.权利要求42的方法，其中所述力学性质值为时间依赖性力学性质的值。
46.权利要求42的方法，所述方法还包括 重复所述施加力，无论所述力是否经过适当调整；和 计算由所述重复所述施加力而导致的样品力学性质值。
47.权利要求46的方法，所述方法还包括至少一次迭代所述重复和所述计算由所述计算得到的样品力学性质值。
48.权利要求46的方法，其中所述力学性质值为时间依赖性力学性质的值。
49.权利要求48的方法，所述方法还包括根据所述力学性质值计算止血特性曲线。
50.用于评价样品止血功能的系统，所述系统包括 力施加器； 传感器，其配置为传感一部分样品的物理位移或应变的量； 处理器；和 含有存储的程序的存储器，所述存储的程序配置为由所述处理器运行以 当力引导至样品中时，适当调整由所述力施加器脉冲施加的力，以将所述样品部分的物理位移或应变保持在预定位移或应变范围内；和计算由样品位移导致的力学性质值。
51.权利要求50的系统，其中所述力学性质值为时间依赖性力学性质的值。
全文摘要
用于评价材料力学性质的方法和系统，所述评价通过以下步骤进行给材料施加足以使一部分材料发生物理位移的力；测量所述材料的位移；当所测量的位移不在位移值的预定范围内时，适当调整力，其中根据所测量的位移是小于还是大于所述预定范围来分别增加或减小力；和计算由所述材料的位移导致的力学性质值。
文档编号G01N29/02GK102753967SQ201080052056
公开日2012年10月24日 申请日期2010年9月17日 优先权日2009年9月17日
发明者F.维奥拉, W.F.小莫尔丁, W.F.沃克 申请人:弗吉尼亚大学专利基金会