专利名称：：用于生物传感器的剩余补偿的制作方法用于生物传感器的剩余补偿相关申请的参考本申请要求2010年3月22日提交的题目为“ResidualCompensationIncludingUnderfill(包含未足量的剩余补偿)”的美国临时申请No.61/316，174的优先权，在此引入它的全部内容作为参考。
背景技术：
：生物传感器系统提供对诸如全血、血清、血衆、尿液、唾液、间质液(interstitialfluid)或细胞内液(intracellularfluid)等生物流体样品的分析。通常，该系统包括对处于检测传感器中的样品进行分析的测量装置。上述样品通常以液体形式存在，并且除了可以是生物流体之外也可以是生物流体的衍生物，例如提取物、稀释物、滤出物或复原的沉淀物(reconstitutedprecipitate)等。由该生物传感器系统进行的分析可以测定生物流体中的诸如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸盐/酯、胆固醇、胆红素、游离脂肪酸、甘油三酯、蛋白质、酮、苯丙氨酸或酶等一种或多种分析物的存在和/或浓度。上述分析对生理异常的诊断和治疗是有益的。例如，糖尿病患者可以使用生物传感器系统来测定全血中的葡萄糖水平，以便调节饮食和/或用药。生物传感器系统可以被设计用于分析一种或多种分析物，并且可以使用不同体积的生物流体。一些系统可以分析诸如体积为O.2515微升(μL)的单滴全血。生物传感器系统可利用台式(bench-top)测量装置、便携式测量装置及类似的测量装置来实现。便携式测量装置可以是手持式的，并且能够用于样品中一种或多种分析物的定性和/或定量。便携式测量系统的例子包括纽约塔里敦(Tarrytown,NewYork)的拜尔健康护理有限责任公司(BayerHealthcare)的Elite计量仪，而台式测量系统的例子包括可从德克萨斯州奥斯汀(Austin,Texas)的CH仪器公司(CHInstruments)得到的电化学工作台。生物传感器系统可以使用光学和/或电化学方法来分析生物流体。在一些光学体系中，通过测量与光可识别物质发生了相互作用的光或者被该光可识别物质吸收了的光来测定分析物浓度，所述光可识别物质例如是分析物或者是由化学指示剂与该分析物发生反应而形成的反应产物。在其它的光学体系中，化学指示剂在被激发光束照射时会响应于分析物而发出荧光或发光。这样的光可以被转换为诸如电流或电位等电输出信号，可以对该电输出信号进行与来自电化学体系的输出信号类似的处理。在上述任一种光学体系中，该体系都对光进行测量并且将光与样品的分析物浓度相关联。在光吸收型光学体系中，化学指示剂产生吸收光的反应产物。可以将诸如四唑(tetrazolium)等化学指示剂与诸如黄递酶等酶一起使用。四唑通常响应于分析物的氧化还原反应而形成甲騰(formazan)(—种色原体(chromagen))。让来自光源的入射输入光束射向样品。光源可以是激光器或发光二极管等。入射光束可以具有为了被反应产物吸收而选的波长。随着入射光束穿过样品，反应产物吸收入射光束的一部分，因此使得入射光束的强度削弱或降低。入射光束可以被样品反射回探测器或者透过样品到达探测器。该探测器收集并测量削弱后的入射光束(输出信号)。被反应产物削弱掉的光的量是样品中的分析物浓度的指标。在光生成型光学体系中，化学指示剂响应于分析物氧化还原反应而发出荧光或发光。探测器收集并测量所生成的光(输出信号)。由化学指示剂生成的光的量是样品中的分析物浓度的指标。在电化学生物传感器系统中，根据电信号来测定分析物浓度，所述电信号是当输入信号被施加至样品时由分析物的氧化反应/还原反应或氧化还原反应或者由响应于该分析物的物质而生成的。所述输入信号可以是电位或电流，并且可以是恒定的、变动的或者它们的结合(例如当向AC信号施加有DC信号偏移时)。所述输入信号可以作为单脉冲而施加，或者可以以多脉冲、序列或周期的形式施加。可以向样品中添加酶或者类似物质以便在氧化还原反应期间增强从第一物质到第二物质的电子传输。上述酶或类似物质可以与单个分析物发生反应，从而向所生成的输出信号的一部分提供特异性。可以使用介体(mediator)来维持上述酶的氧化态并且/或者协助从分析物到电极的电子传输。电化学生物传感器系统通常包括具有电接触部的测量装置，所述电接触部与检测传感器的导电体连接。所述导电体可以由诸如固体金属、金属浆糊、导电碳、导电碳浆糊和导电聚合物等导电材料制成。所述导电体通常与延伸到样品贮存池中的工作电极、对置电极(counterelectrode)、参考电极和/或其它电极连接。一个或多个导电体也可以延伸至样品贮存池中以提供上述那些电极未能提供的功能。测量装置通过电接触部向检测传感器的导电体施加输入信号。导电体通过上述电极将输入信号传送至存在于样品贮存池中的样品。分析物的氧化还原反应响应于输入信号而生成电输出信号。来自检测传感器的电输出信号可以是电流(由电流分析法(amperometry)或伏安法(voltammetry)产生)、电位(由电位测定法(potentiometry)/电流测定法(galvanometry)产生)或者累积电荷(由库仑分析法(coulometry)产生)。测量装置可以具有如下的处理能力测量输出信号并将输出信号与样品中的一种或多种分析物的存在和/或浓度相关联。在库仑分析法中，向样品施加电位以完全氧化或还原分析物。在美国专利No.6,120,676中披露了使用库仑分析法的生物传感器系统。在电流分析法中，向检测传感器的导电体施加恒定电位(电压)的电信号，且被测量的输出信号为电流。在美国专利No.5，620，579、No.5，653，863、No.6，153，069和No.6，413，411中披露了使用电流分析法的生物传感器系统。在伏安法中，向生物流体的样品施加变动电位的电信号，且被测量的输出是电流。在门控电流分析法和门控伏安法中，如专利文献W02007/013915和WO2007/040913中分别披露的那样使用脉冲输入。在许多生物传感器系统中，检测传感器可适合于在活生物体外或活生物体内使用或者部分地处于活生物体内以供使用。当在活生物体外使用时，可以将生物流体的样品引入检测传感器中的样品贮存池。检测传感器可在引入用于分析的样品之前、之后或期间内被放置于测量装置中。当在活生物体内使用或部分地处于活生物体内以供使用时，可以将检测传感器持续地浸于样品中或者可以间歇地将样品引入检测传感器。检测传感器可以包括如下的忙存池(reserVοir):该忙存池部分地隔离出一定体积的样品或者对样品是开放的。当开放时，检测传感器可以采取被布置成与生物流体接触的纤维或者其它结构的形式。类似地，为了分析，样品可以持续地流过检测传感器(例如，持续地进行监测)或者是中断的(例如，间歇地进行监测)。生物传感器系统的测量性能是用反映了随机误差成分和系统误差成分的组合作用的准确度(accuracy)来定义的。系统误差，或精度(trueness),是关于生物流体的分析物浓度由生物传感器系统测定的平均值与一个或多个公认参考值之间的差异。精度可以用平均偏倚来表示，平均偏倚值越大代表着精度越低并且因而导致了越小的准确度。精确度(precision)是多个分析物读数关于平均数的一致程度。分析中的一个或多个误差是由生物传感器系统测定的分析物浓度的偏倚和/或不精确度的部分原因。因此，生物传感器系统的分析误差的减少会使得准确度增大并且由此提高测量性能。偏倚可以用“绝对偏倚”或“百分比偏倚”来表示。绝对偏倚可以以诸如mg/dL等测量单位来表示，而百分比偏倚可以以“绝对偏倚值相比于100mg/dL或者样品的参考分析物浓度”的百分比来表示。对于小于lOOmg/dL的葡萄糖浓度，百分比偏倚被定义为“(绝对偏倚比上100mg/dL)*100”。对于lOOmg/dL以上的葡萄糖浓度，百分比偏倚被定义为“绝对偏倚比上参考分析物浓度*100”。全血样品中的葡萄糖分析物的公认参考值可以由参考仪器获得，该参考仪器例如是可从俄亥俄州黄泉(YellowSprings，Ohio)的YSIInc.公司获得的YSI2300STATPLUS。对于其它的分析物，可以使用其它的参考仪器和手段来测定百分比偏倚。红细胞压积(Hematocrit)偏倚是指关于含有不同的红细胞压积水平的样品由参考仪器获得的参考葡萄糖浓度与由生物传感器系统获得的实验性葡萄糖读数之间的平均差异(系统误差)。参考值与从上述系统获得的值之间的差异是由于特定的全血样品之间的不同的红细胞压积水平而引起的，并且该差异通常可以由下面的方程式表示为百分比%Hct-Bias=100%X(Gm-Gref)/GMf，这里，Gm是在特定的红细胞压积水平下的所测定的葡萄糖浓度，GMf是在参考红细胞压积水平下的参考葡萄糖浓度。％Hct-bias的绝对值越大，样品的红细胞压积水平(表示为％Hct，红血球体积/样品体积的百分比)让所测定的葡萄糖浓度的准确度降低的程度就越多。例如，如果分析含有相同的葡萄糖浓度但分别具有20%红细胞压积水平、40%红细胞压积水平和60%红细胞压积水平的全血样品，则上述系统将会基于一组校准常数(例如，含有40%红细胞压积的全血样品的斜率和截距)报告三个不同的葡萄糖浓度。因此，即使全部的血糖浓度是相同的，但是上述系统将会报告20%红细胞压积的样品比40%红细胞压积的样品含有更多的葡萄糖，并且60%红细胞压积的样品比40%红细胞压积的样品含有更少的葡萄糖。用“红细胞压积灵敏度”来表示样品的红细胞压积水平的变化对用于分析的偏倚值发生影响的程度。红细胞压积灵敏度可以定义为每百分比红细胞压积(％Hct)的百分比偏倚(％-bias)的数值，即为bias/每％Hct的％-bias。生物传感器系统在生物流体的分析期间可能提供包括来自多个误差源头的误差的输出信号。这些误差源头导致了会在异常输出信号(例如当输出信号的一个部分或多个部分或者整个部分未响应于或未正确响应于样品的分析物浓度时)中反映出来的总误差。这些误差可能来自一种或多种起因，诸如样品的物理特性、样品的环境因素、系统的操作条件和检测传感器批次之间的制造差异等。样品的物理特性包括红细胞压积(红血球)浓度、诸如脂类和蛋白质等干扰物质、以及类似特性。干扰物质包括抗坏血酸、尿酸、以及对乙酰氨基酚等。样品的环境因素包括温度等。系统的操作条件包括当样品量不够大时的未足量状况、样品的慢填充、样品与检测传感器中的一个或多个电极之间的间歇性电接触、以及与分析物发生相互作用的试剂(reagent)的较早劣化(priordegradation)等。检测传感器批次之间的制造差异包括试剂的量和/或活性的变化、电极面积和/或间隔的变化、导体和电极的电导率的变化等。在单个生产时期内制造一个检测传感器批次是优选的，这大幅降低或消除了逐个批次之间的制造差异。如果在制造出检测传感器时的时间与在使用该检测传感器进行分析时的时间之间试剂的活性发生了变化或者劣化，也可能会引入制造差异。可能还有其它起因或者各种起因的组合导致了分析中的误差。百分比偏倚限度、百分比偏倚标准差、平均百分比偏倚标准差、平均百分比偏倚离散度(meanpercentbiasspread)和红细胞压积灵敏度都是表示生物传感器系统的测量性能的独立手段。也可以使用额外的手段来表示生物传感器系统的测量性能。百分比偏倚限度代表着生物传感器系统的与参考分析物浓度相关的准确度，而百分比偏倚标准差和平均百分比偏倚标准差分别反映了通过单个生产批次或多个生产批次的多个检测传感器获得的与由样品的物理特性、样品的环境因素和系统的操作条件造成的误差有关的精确度。考虑到不同批次之间的制造差异，平均百分比偏倚离散度(单个批次的平均百分比偏倚与两个以上批次的检测传感器的平均百分比偏倚的平均值的差距)反映了由两个以上批次的检测传感器针对同一分析物浓度而测定的分析物浓度的接近度。各次分析落入到所选百分比偏倚边界的“百分比偏倚限度”范围内的百分比表示与参考浓度接近的所测定的分析物浓度的百分比。因此，该限度界定了所测定的分析物浓度与参考浓度的接近程度。例如，100次所进行的分析之中有95次(95%)落入到±10%百分比偏倚限度范围内的结果比100次所进行的分析之中有80次(80%)落入到±10%百分比偏倚限度范围内的结果更准确。因此，各次分析落入到所选百分比偏倚限度的范围内的百分比的增大代表着生物传感器系统的测量性能的提高。对于通过使用来自单个批次的检测传感器进行的多次分析而测定的百分比偏倚，可以测定这些百分比偏倚的平均值以提供多次分析的“平均百分比偏倚”。可以通过使用单个批次的子集(诸如100140个检测传感器)来测定该批次的检测传感器的平均百分比偏倚，以便分析多个血液样品。由于可以测定单个批次的检测传感器的平均百分比偏倚，所以也可以测定“百分比偏倚标准差”来描述个别分析的百分比偏倚偏离于该检测传感器批次的平均百分比偏倚的程度。百分比偏倚标准差可以认为是单次分析的与同一检测传感器批次的多次分析的平均值相关的精确度的指标。可以使用均方根或通过其它手段来将这些百分比偏倚标准差值平均化(例如在算术上平均化)，以便提供单次分析的与多个检测传感器批次的多次分析的平均值相关的精确度的指标。因此，百分比偏倚标准差或平均百分比偏倚标准差的减小分别代表着生物传感器系统的与单个检测传感器批次或多个检测传感器批次相关的测量性能的提高。可以使用多批次的检测传感器来确定根据多次分析而测定的平均百分比偏倚的平均值，以提供多批次的“总平均百分比偏倚”。可以对于两个以上批次的检测传感器测定该总平均百分比偏倚。由于可以为多个批次的检测传感器测定总平均百分比偏倚，所以也可以测定“平均百分比偏倚离散度”来描述个别检测传感器批次的平均百分比偏倚偏离于多个检测传感器批次的总平均百分比偏倚的程度。平均百分比偏倚离散度可以认为是单个检测传感器批次的与多个检测传感器批次的多次分析的均值的平均值相关的精确度的指标。因此，平均百分比偏倚离散度的减小代表着生物传感器系统的与多个检测传感器批次的制造差异相关的测试性能的提高，且代表着通过多个生产批次的多个检测传感器获得的与由批次之间的制造差异而导致的误差有关的精确度的提高。通过减少来自这些或其它源头的误差使生物传感器系统的测量性能提高，这意味着例如当对血糖进行监测时患者可以使用更多的由生物传感器系统测定的分析物浓度以便准确治疗。此外，也可以减少患者在废弃检测传感器并且重复进行分析方面的需求。一个测试案例是通过使用同一批次的检测传感器在大体上相同的测试条件下产生的多次分析的集合(数据群)。例如，所测定的分析物浓度值在用户自测(self-testing)情况下通常呈现出比在保健专业人士(healthcareprofessional;“HCP”)测试案例下更差的测量性能，而在HCP测试案例下通常呈现出比在受控环境测试案例下更差的测量性能。测量性能的这样的区别可能在下列事实中反映出来通过用户自测而测定的分析物浓度的百分比偏倚标准差比通过HCP测试或通过受控环境测试而测定的分析物浓度的百分比偏倚标准差更大。受控环境是可以对样品的物理特性和环境因素进行控制的环境，优选是实验室环境。因此，在受控环境中，能够固定红细胞压积浓度，并且能够知道并补偿实际样品温度。在HCP测试案例中，可以减少或消除操作条件误差。在诸如临床试验等用户自测测试案例中，所测定的分析物浓度很可能会包含来自所有类型的误差源头的误差。生物传感器系统可以具有响应于分析物的氧化还原反应或分析物的基于光的反应的未修正输出值的单个来源，例如电化学体系的对置电极和工作电极。生物传感器系统还可以具有例如通过一个或多个热电偶或其它手段来测定或估计温度的候选能力。除了可以是这些系统之外，生物传感器系统还可以具有如下的能力生成除了来自分析物的输出值或来自响应于该分析物的介体的输出值以外的额外输出值。例如，在电化学检测传感器中，一个或多个导电体还可以延伸至样品贮存池中以提供工作电极和对置电极未能提供的功能。这样的导体可能不具有一种或多种工作电极试剂(诸如介体等)，从而使得能够从工作电极信号中减去背景干扰物信号。许多生物传感器系统包括对与分析相关的误差进行补偿的一种或多种方法，以此尝试提高生物传感器系统的测量性能。补偿法通过提供给生物传感器系统对不准确的分析进行补偿从而提高从该系统获得的浓度值的准确度和/或精确度的能力，可以提高生物传感器系统的测量性能。对于物理误差起因和环境误差起因的常规误差补偿法传统上是在实验室中开发的，因为能够在受控环境中再现这些类型的误差。然而，因为许多操作条件误差是由于用户操作生物传感器系统的方式而导致的，所以这些操作条件误差起因不易于在实验室中再现。因而，由操作误差导致的误差可能难以在实验室环境中再现并因此难以用常规补偿法进行补偿。因此，一直需要改良的生物传感器系统，特别是当用户自测将操作条件误差引入到分析中时能够提供对样品分析物浓度的越来越准确的测定的生物传感器系统。本发明的系统、装置和方法克服了与常规生物传感器系统相关的至少一个缺点。
发明内容在一个方面，本发明提供了一种用于测定样品中分析物浓度的方法，所述方法包括如下步骤生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号；用主函数和第一剩余函数补偿所述输出信号从而确定经过补偿的输出信号；以及根据所述经过补偿的输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。在补偿所述输出信号之前，可以使用转换函数将所述输出信号转换为未经过补偿的输出信号。所述未经过补偿的输出信号可以是未经过补偿的分析物浓度值。在本发明的另一方面，提供了一种用于测定样品中分析物浓度的方法，所述方法包括如下步骤生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号；响应于主函数和第一剩余函数根据所述输出信号来确定经过补偿的输出信号；以及根据所述经过补偿的输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。所述主函数可以包括指数函数(indexfunction)或复指数函数(complexindexfunction),并且所述主函数优选修正由全血样品中的红细胞压积水平引起的误差以及由温度引起的误差。在本发明的又一方面，提供了一种确定剩余函数的方法，所述方法包括如下步骤:选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项；确定用于所述可能项的第一排除值；实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验，从而识别出一个或多个要从所述第一剩余函数中排除的所述可能项；并且从所述第一剩余函数中排除一个或多个被识别出的所述可能项。在本发明的再一方面，提供了一种用于测定样品中分析物浓度的生物传感器系统，所述系统包括检测传感器和测量装置，所述检测传感器具有与由所述检测传感器形成的贮存池电气通信的样品接口，所述测量装置具有经由信号发生器连接至传感器接口的处理器，所述传感器接口与所述样品接口电气通信，并且所述处理器与存储媒介电气通信。所述处理器指令所述信号发生器将电输入信号施加至所述传感器接口，确定响应于来自所述传感器接口的所述输入信号和所述样品中分析物浓度的输出信号值，并且用主函数补偿所述输出信号值中的总误差的至少50%。所述处理器还用第一剩余函数补偿所述输出信号值中的剩下的误差的至少5%，所述第一剩余函数预先被存储在所述存储媒介中，由此确定了补偿值，所述处理器根据所述补偿值来测定所述样品中的所述分析物浓度。所述生物传感器系统的所述测量装置优选是便携的。参照下面的附图和说明能够更好地理解本发明。附图中的各部件不一定是按比例的，而是将重点放在用于图示本发明的原理。图1A表示用于测定生物流体样品中的分析物浓度的方法。图1B表示包含转换函数、主补偿和至少一个剩余补偿的误差补偿法。图1C表示响应于非受控环境测试案例(诸如针对用户自测)来确定(一个或多个)剩余函数的一般方法。图1D表示用于选择要包含于剩余函数中的项的方法。图2A是来自于临床试验中两个传感器批次的自测的总误差与主函数之间的相关性曲线。图2B是在取得剩余函数之后观察到的来自自测的剩余误差与剩余函数值之间的相关性曲线。图2C是来自于临床试验中两个检测传感器批次的自测的总误差与主函数值和剩余函数值二者的和之间的相关性曲线。图3A是来自全血样品的输出信号电流与由YSI参考仪器测定的各样品的参考葡萄糖浓度之间的剂量响应相关性曲线。图3B示出了在使用包含主函数和剩余函数的误差补偿对图3A中的数据进行补偿之后的相关性曲线。图3C绘出了从HCP测试案例收集的血液样品在图3A中的补偿前和图3B中的补偿后的百分比偏倚，其中经过补偿的数据群的99.3%在±10%内。图3D示出了在对来自图3A的数据进行补偿前和补偿后的红细胞压积灵敏度，其中在补偿后大体上去除了百分比偏倚的红细胞压积依赖性。图4A是来自毛细血管样品和静脉样品的输出信号电流与由YSI参考仪器测定的各样品的参考葡萄糖浓度之间的响应相关性曲线。图4B示出了对于毛细血管样品和静脉样品在使用包括主函数和剩余函数的相同误差补偿对图4A中的数据进行补偿之后的相关性曲线。图4C绘出了对来自于图4A的静脉血液样品进行补偿前和补偿后的百分比偏倚。图4D示出了在对掺混的静脉样品进行补偿前和补偿后的红细胞压积灵敏度，其中在补偿后基本上去除了百分比偏倚的红细胞压积依赖性从而提供了大致上直的线。图5A示出了对于总共87个测试案例在补偿前和补偿后的各检测传感器批次的百分比偏倚值的标准差。图5B示出了在HCP测试中多个单独的检测传感器批次的平均百分比偏倚与各批次的输出电流-参考葡萄糖浓度回归斜率的相关性。图5C示出了在用主函数补偿之后以及在用主函数和剩余函数补偿之后来自HCP测试案例和用户自测测试案例的多个检测传感器批次的平均百分比偏倚的相关性。图示出了在HCP测试案例和自测测试案例下对于各个检测传感器批次而言具有在±10%内的百分比偏倚限度的分析物测定值百分比。图6A不出了门控脉冲序列，其中施加至工作电极和对置电极的输入信号包括多个脉冲，并且第二输入信号被施加至附加电极以生成次级输出信号。图6B是来自多个内部临床研究的数据的总误差与主函数值之间的相关性曲线。图6C示出了上述同一数据的总误差相对于主函数和第一剩余函数二者的组合值的相关性曲线。图6D绘出了作为使用BC剩余的时间的函数的百分比偏倚。图6E绘出了作为使用⑶剩余的时间的函数的百分比偏倚。图7A描绘了用于测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器系统的示意图。具体实施方式通过剩余误差的补偿可以减少所测定的分析物浓度的分析误差和结果偏倚。通过关注剩余误差并找出与剩余误差相关的剩余函数，可以减少分析的总误差。来自于生物传感器系统的误差可能具有多个误差源头或者误差起因，这些误差源头或误差起因是由于部分或完全独立的不同过程/行为而引起的。通过用主补偿函数对诸如温度和红细胞压积等主要误差进行补偿以去除总误差的至少50%，可以确定剩下的剩余误差，并且可以确定与这些剩余误差相关的剩余函数。剩余误差补偿可以基本上补偿分析中的总误差直到误差都变为随机误差。随机误差是这样的误差它们不归咎于任何误差起因，并且无法由剩余函数以在统计学上视为显著的水平描述出来。来自主函数和剩余函数相结合的补偿可以在不止一个方面上提高生物传感器系统的测量性能。例如，相结合的主补偿和剩余补偿可以提高生物传感器系统的关于下列各方面中的一者或多者的测量性能百分比偏倚限度、百分比偏倚标准差、平均百分比偏倚标准差、平均百分比偏倚离散度和/或其它方面。剩余误差补偿可以为在“自测”期间由用户自己分析的样品提供最大的益处。剩余误差补偿还可以为由保健专业人士(HCP)分析的样品提供益处。虽然不希望受到任何特定理论的约束，但是可以认为自测误差可能起源于大体上独立于受控环境或HCP测试误差的不同行为或过程。图1A表示用于测定生物流体样品中的分析物浓度的方法。在步骤142中，生物传感器系统响应于生物流体样品中的光可识别物质或分析物的氧化/还原(氧化还原)反应而生成输出信号。在步骤144中，生物传感器系统测量该输出信号。在步骤146中，根据包括至少一个转换函数、至少一个主函数和至少一个剩余函数以及上述输出信号的补偿法来测定分析物浓度。在步骤148中，可以显示经过补偿的分析物浓度，可以存储经过补偿的分析物浓度以供将来参考，并且/或者可以将经过补偿的分析物浓度用于额外的计算。在图1A的步骤142中，生物传感器系统响应于生物流体样品中的光可识别物质或分析物的氧化/还原(氧化还原)反应而生成输出信号。该输出信号可以利用光学传感器体系或电化学传感器体系等予以生成。在图1A的步骤144中，生物传感器系统测量由分析物响应于施加至样品的输入信号(例如根据分析物的氧化还原反应)而生成的输出信号。该系统可以连续地或间断地测量输出信号。例如，生物传感器系统可以在门控安培输入信号的各脉冲的期间内间歇地测量输出信号，从而得到在每个脉冲的期间内记录下来的多个电流值。生物传感器可以通过电化学介体直接或间接地测量来自分析物的输出信号。生物传感器系统可以将输出信号显示在显示器上并且/或者可以将输出信号或输出信号的某些部分存储在存储装置中。在图1A的步骤146中，可以使用包括至少一个转换函数、至少一个主补偿、至少一个剩余补偿以及上述输出信号的误差补偿法来测定样品的分析物浓度。图1B表示包括转换函数110、主补偿和剩余补偿的误差补偿法。主补偿以主函数120的形式对来自转换函数110的包含总误差115的输出进行补偿。剩余补偿以至少第一剩余函数130的形式对剩下的剩余误差125进行补偿。总误差115包括主误差和剩余误差。总误差115也可以包括随机误差和/或其它类型的误差。转换函数110、主函数120和第一剩余函数130可以被实施成三个单独的数学方程、单个数学方程或其它。例如，转换函数110可以被实施成第一数学方程，主函数120和第一剩余函数130可以结合起来而被实施成第二数学方程。在图1B中，未修正的输出值105可以是响应于安培法、伏安法或用于产生具有电流成分的输出信号的其它输入信号的输出电流。该未修正的输出值可以是响应于电位测定法(potentiometry)、电流测定法(galvanometry)或用于产生具有电位成分的输出信号的其它输入信号的输出电位。该未修正的输出值可以是具有响应于由光学体系的探测器探测到的光的电流成分或电位成分的输出信号。该输出信号响应于样品中的可测量物质。可测量物质可以是所关注的分析物或者可以是介体，所述介体在样品中的浓度响应于所关注的分析物的浓度。转换函数110优选是如下两者之间的相关关系一者是，响应于来自测量装置的输入信号从样品生成的未修正的输出值105;另一者是,在该样品的已知物理特性和环境方面下测定的一个或多个参考分析物浓度。例如，样品可以是具有已知的42%红细胞压积含量的全血样品，且该分析是在已知的25°C恒定温度下进行的。已知的样品分析物浓度与未修正的输出信号值之间的相关关系可以以曲线的方式、数学的方式或者曲线与数学结合的方式等来表示。相关关系可以通过预定的并存储在测量装置中的程序编号(programnumber；PNA)表或另一查找表(look-uptable)等来表示。提供主补偿的主函数120可以包括基于斜率的函数、复指数函数、或致力于让分析中的诸如温度和红细胞压积等误差减少的其它补偿函数。例如，包括测量装置和检测传感器的生物传感器系统的所观察到的总误差可以表示为AS/S(归一化斜率偏差)或者AG/G(相对葡萄糖误差)。主函数120可以补偿总误差115的至少50%并且优选至少60%。分析物浓度中未被主函数补偿的剩下的分析误差可以认为是由于操作条件、制造差异和/或随机误差导致的。例如可以在PCT国际公开文本W02009/108239和PCT国际公开文本WO2010/077660中找到合适的主补偿技术。转换函数110可以与主函数120在数学上合成在一起。当样品是全血并且分析物是葡萄糖时，主函数120提供的补偿可以大体上局限于对由于温度和红细胞压积而导致的分析误差的补偿。因此，通过描述生物传感器系统关于温度和红细胞压积变化的特征，可以通过主函数120来补偿温度和红细胞压积的影响。独立于温度和红细胞压积的其它误差源头(诸如系统的操作条件等)优选不被表征出来，并因此不包含在主函数120中。优选的主函数是如下的指数函数该指数函数可以使用来自分析物的分析结果(例如来自分析物响应性输出信号的中间信号)的误差参数值或者来自独立于分析物响应性输出信号的来源(该来源例如是热电偶和附加电极等)的误差参数值予以确定。误差参数可以是响应于输出信号中的一个或多个误差的任何值。误差参数可以是来自分析物的分析结果(诸如来自分析用输出信号的中间信号)的值，或者可以是来自于独立于上述分析用输出信号的次级输出信号(例如来自于热电偶电流或热电偶电压、附加电极电流或附加电极电流电压等)的值。因此，可以直接或间接地从分析结果的输出信号提取误差参数，并且/或者可以独立于分析用输出信号来获得误差参数。其它误差参数可以根据上述这些或其它分析用输出信号或次级输出信号来测定。可以使用任何误差参数来形成组成指数函数的项(一项或多项)，诸如在2008年12月6日提交的题目为“Slope-BasedCompensation(基于斜率的补偿)”的PCT国际公开文本WO2009/108239等中说明的那些。在该公开文本中也可以发现更详细的使用指数函数和斜率偏差值的误差修正处理。指数函数响应于至少一个误差参数。指数函数可以是与诸如红细胞压积或温度等误差参数相关的计算数，并且代表着该误差参数对偏倚的影响。指数函数可以在实验上被确定为误差参数与相对于参考斜率的偏差之间的曲线的回归方程或者其它方程。因此，指数函数代表着误差参数对斜率偏差、归一化斜率偏差或者百分比偏倚的影响。当指数函数包括被加权系数修正的各项的组合时,该指数函数是复数(complex)。上述组合优选为线性组合，但是也可以使用为各项提供了加权系数的其它组合方法。每一项可以包括一个或多个误差参数。可以通过一次或多次排除试验来选择复指数函数中所包含的各项。更优选的主函数是复指数函数，诸如PCT国际公开文本WO2010/077660中披露的那些。可以使用其它的主补偿技术。除了用主函数120补偿主误差之外，还采用至少提供了一部分剩余补偿的第一剩余函数130。来自除了温度和红细胞压积以外的其他误差起因的剩余误差可以与一个或多个指数函数相关并进行识别。可以用“剩余误差=观察到的总误差-主函数值”来一般性地表示在受控环境中进行的分析或由HCP进行的分析与用户自测之间的误差区别。因此，剩余误差可以被认为是非随机误差和制造差异误差减去要被主补偿(诸如要被主函数等)进行补偿的误差。观察到的剩余误差大体上不存在被主函数120的值从总误差中去除的误差。总误差包括来自基本上不同的源头和/或测试案例的误差，例如在受控环境下测定的温度和红细胞压积误差(其大体上由主函数描述)，以及相对而言起源于受控环境之外的操作条件误差(其大体上由剩余函数描述)和制造差异。第一剩余函数130可以补偿总误差115的至少5%，优选至少10%，更加优选至少20%。主函数120和第一剩余函数130—起可以补偿总误差115的至少60%，并且优选至少70%。也可以用“剩余误差=(1+观察到的总误差)/(1+主函数值)-1”来一般性地表示剩余误差。在该形式中，剩余误差是分析物测定值在应用了主补偿函数之后的相对误差。因此，它具有与观察到的总误差相同的形式，但它不是应用于原始分析物(电流(nA)/校准斜率)，而是被运用以使主函数值增大。主函数和剩余函数的结合可以补偿该分析中的总的非随机误差。通过关注特定状况(诸如由没有经验的主体进行的用户自测)时的剩余误差，并且找到与这些剩余误差相关的至少一个剩余函数，就可以提高生物传感器系统的测量性能。如果应用第二剩余函数，则可以进一步减小在应用了第一剩余函数130之后剩下的剩余误差。虽然第二剩余函数描述的误差可以来自受控环境或非受控环境，但是这种误差优选为主补偿之后剩下的非随机误差和/或主补偿及第一剩余函数补偿之后剩下的误差。例如，可以选择第二剩余函数来补偿在极端温度和/或极端样品红细胞压积水平下(诸如在5°C和70%Hct的情况下)导致的误差。因此，可以选择第二剩余函数来补偿在主函数或者主函数及第一剩余函数的正常条件范围之外误差。还可以选择第二剩余函数来补偿由主函数或者主函数及第一剩余函数提供的补偿中的系统缺陷。由于剩余误差还可能包括尚未由主函数和第一剩余函数完全补偿的误差，所以第二剩余误差可能至少部分地响应于主函数和/或第一剩余函数。因此,第二剩余误差可能不响应于主函数和/或第一剩余函数，或者第二剩余误差可能至少部分地响应于主函数和/或第一剩余函数。除了包括主补偿和至少一个剩余补偿之外，图1B中所示的误差补偿法还可以包含调整由主补偿提供的与由该剩余补偿提供的补偿相关的补偿的能力。当使用多于一个的剩余函数时，剩余补偿还可以包含调整由第一剩余函数和第二剩余函数提供的补偿的能力。由于组成剩余补偿的(一个或多个)函数可以从存储在测量装置中的作为有限的温度和/或红细胞压积范围的数据库等的预定值中取得，同时主函数可以从全范围的温度和红细胞压积中确定，所以可以调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿。因此，可以根据在样品的分析期间获得的输入来确定主函数，同时可以预先确定有限数量的剩余函数并将其存储在测量装置中。因为在由主函数和一个或多个剩余函数描述的误差之间可能存在一些重叠，所以还可能调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿。可能还存在其它理由来调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿。用于调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿的一种方法包含加权系数。加权系数可以为正值、负值或者可以为O。可以通过从多个分析物浓度、不同的红细胞压积水平和不同的温度等的组合收集的数据的统计处理来确定加权系数。用于调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿的一般形式的补偿可以表示为主函数+WC*剩余函数，这里WC是加权系数。可以将加权系数WC选择为温度和/或红细胞压积的函数以用来改变剩余函数的补偿贡献量。类似地，包括一个或多个剩余函数(其中各剩余函数分别被加权系数修正)的补偿可以采用下面的一般形式经过补偿的分析物浓度=电流nA/(斜率&1*(1+主函数+WCl*剩余函数1+WC2*剩余函数2……))，或者采用下列可供替代的剩余函数的一般形式经过补偿的分析物浓度=电流nA/(斜率eal*(l+主函数)*(1+WC1*剩余函数1)*(1+WC2*剩余函数2)……)，其中，WCl和WC2是具有O到I之间的值的加权系数，并且当条件超出用来展开剩余函数的那些条件的时候WCl和WC2能够使剩余函数的作用减小或消除。剩余函数I是主补偿函数之后的第一级的剩余补偿，而剩余函数2是下一级的剩余补偿，但是如果未找出误差源头/指数函数的话可能得不到剩余函数2。剩余函数I和剩余函数2优选是相互独立的，并且也独立于主函数。用于主补偿-剩余补偿的加权系数和/或用于一个或多个剩余函数的加权系数可以预先确定并以表格的形式或通过其它手段存储在测量装置中。例如，WCl值和WC2值可以被表征在二维表格中作为温度和红细胞压积的函数。以这样的方式，可以构造出加权系数表，使得当样品的红细胞压积含量和进行分析时的温度相对比较接近在获得用来确定转换函数110的数据时所用的条件时，通过减小(一个或多个)剩余函数对所测定的分析物浓度的作用来提高生物传感器系统的测量性能。下面的表A是以二维表格呈现的对于多个％-Hct值和温度的预定加权系数值的示例。权利要求1.一种用于测定样品中分析物浓度的方法，其包括如下步骤生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号；响应于主函数和第一剩余函数根据所述输出信号来确定经过补偿的输出信号；以及根据所述经过补偿的输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述主函数包括指数函数,所述指数函数优选为基于斜率的函数,或者所述主函数包括复指数函数,所述复指数函数包括至少一个具有红细胞压积误差参数的项；和至少一个具有温度误差参数的项。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述复指数函数包括第一项和第二项，所述第一项和所述第二项都被复指数函数项加权系数修正，所述第一项和所述第二项都包含误差参数，并且这些误差参数独立地选自于中间输出信号值和除了所述输出信号以外的值。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括如下步骤在确定所述经过补偿的输出信号之前，用包含至少一个参考相关性的转换函数来转换所述输出信号；并且优选在测定所述样品中的所述分析物浓度之前在受控环境中用参考仪器测定所述至少一个参考相关性。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括如下步骤用第一加权系数调整由所述第一剩余函数提供的补偿，其中所述第一加权系数响应于由所述主函数提供的补偿。6.如权利要求5所述的方法，还包括如下步骤响应于第二剩余函数根据所述输出信号来确定所述经过补偿的输出信号；并且优选用第二加权系数调整由所述第二剩余函数提供的补偿，其中所述第二加权系数响应于由所述第一剩余函数提供的补偿。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少50%。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在测定所述样品中的所述分析物浓度之前根据至少一个受控环境测试案例来确定所述主函数。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一剩余函数大体上补偿未被所述主函数补偿的误差，并且所述第一剩余函数优选补偿所述输出信号中的所述总误差的至少5%ο10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一剩余函数补偿大体上由操作条件误差引起的误差，并且优选在测定所述样品中的所述分析物浓度之前根据至少一个自测测试案例来确定所述第一剩余函数。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过剩余函数确定法在测定所述样品中的所述分析物浓度之前确定所述第一剩余函数，并且所述剩余函数确定法优选包括如下步骤选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项；确定用于所述可能项的第一排除值；实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验；识别出一个或多个要从所述第一剩余函数中排除的所述可能项；以及从所述第一剩余函数中排除一个或多个被识别出的所述可能项。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，还包括如下步骤在生成所述输出信号之前判定检测传感器是否被所述样品填充了不止一次；并且如果所述检测传感器被填充了不止一次，则根据不同的第一剩余函数来确定所述经过补偿的输出信号。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述样品是全血样品，所述分析物是葡萄糖，并且当所述全血样品具有大约30%大约55%的红细胞压积水平时，根据所述经过补偿的输出信号来确定所述样品中的所述分析物浓度的步骤将全血中的代表红细胞压积灵敏度的相关性曲线的斜率减小至±0.4以下。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，根据至少四十个用户自测测试案例样品来测定所述分析物浓度，并且所测定的所述分析物浓度中的至少85%处于±10%的百分比偏倚限度内，或者所测定的所述分析物浓度中的至少60%处于±5%的百分比偏倚限度内。15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，利用245个检测传感器批次中的检测传感器根据至少5000份用户自测测试案例样品或保健专业人士测试案例样品来测定所述分析物浓度，并且所测定的所述分析物浓度的平均百分比偏倚标准差值小于5，或者所测定的所述分析物浓度中的至少90%处于±10%的百分比偏倚限度内，或者所测定的所述分析物浓度的平均百分比偏倚离散度处于大约±12%内。16.一种用于测定样品中分析物浓度的生物传感器系统，其包括检测传感器，所述检测传感器具有样品接口，所述样品接口与由所述检测传感器形成的贮存池电气通信；以及测量装置，所述测量装置具有处理器，所述处理器经由信号发生器连接至传感器接口，所述传感器接口与所述样品接口电气通信，并且所述处理器与存储媒介电气通信，其中，所述处理器指令所述信号发生器将电输入信号施加至所述传感器接口，所述处理器确定响应于来自所述传感器接口的所述输入信号和所述样品中分析物浓度的输出信号，所述处理器用主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少50%，所述处理器用第一剩余函数补偿所述输出信号中的剩下的误差的至少5%，所述处理器确定经过补偿的输出信号，并且所述处理器根据所述经过补偿的输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。17.如权利要求16所述的系统，其中，所述测量装置是便携式的。18.如权利要求16或17所述的系统，其中，所述处理器为所述主函数提供温度值和红细胞压积值，所述主函数存储在所述存储媒介中，并且所述主函数是优选根据至少一个受控环境测试案例来确定的。19.如权利要求16至18中任一项所述的系统，其中，所述处理器在确定所述经过补偿的输出信号之前用来自所述存储媒介的包含了至少一个参考相关性的转换函数转换所述输出信号。20.如权利要求16至19中任一项所述的系统，其中，所述处理器用第一加权系数调整由所述第一剩余函数提供的补偿，所述第一加权系数响应于由所述主函数提供的补偿。21.如权利要求20所述的系统，其中，所述处理器还响应于存储在所述存储媒介中的第二剩余函数根据所述输出信号来确定所述经过补偿的输出信号，且优选用第二加权系数调整由所述第二剩余函数提供的补偿，并且所述第二加权系数响应于由所述第一剩余函数提供的补偿。22.如权利要求16至21中任一项所述的系统，其中，所述处理器用所述第一剩余函数补偿所述输出信号中的大体上由操作条件误差引起的误差，并且所述第一剩余函数存储在所述存储媒介中，且所述第一剩余函数是优选根据至少一个自测测试案例来确定的。23.如权利要求16至22中任一项所述的系统，其中，所述第一剩余函数是在测定所述样品中的所述分析物浓度之前通过包括如下步骤的方法来确定的选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项；确定用于所述可能项的第一排除值；实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验；识别出一个或多个要从所述第一剩余函数中排除的所述可能项；以及从所述第一剩余函数中排除一个或多个被识别出的所述可能项。24.如权利要求16至23中任一项所述的系统，其中，所述处理器在根据从所述样品接口的输出确定所述输出信号之前判定所述贮存池是否被所述样品填充了不止一次，并且如果所述处理器在根据从所述样品接口的输出确定所述输出信号之前判定所述贮存池被所述样品填充了不止一次，则所述处理器用所述主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少50%，且所述处理器用不同的第一剩余函数补偿所述输出信号中的剩下的误差的至少5%ο全文摘要一种生物传感器系统，其根据从光可识别物质或者从分析物的氧化还原反应生成的输出信号来测定分析物浓度。所述生物传感器系统用主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少50%，并且用剩余函数补偿剩下的误差的一部分。可以利用加权系数来调节由所述主函数和所述剩余函数提供的误差补偿的量。可以使用包含主函数和剩余函数的补偿方法根据包含了因误差而导致的成分的输出信号以更高的准确度测定分析物浓度。文档编号G01N33/487GK103003692SQ201180025412公开日2013年3月27日申请日期2011年3月22日优先权日2010年3月22日发明者伍焕平,伯尔尼·哈里森,埃里克·莫勒申请人:拜尔健康护理有限责任公司