专利名称：抑郁症的生物标记物、抑郁症的生物标记物的测定方法、计算机程序及记录介质的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于诊 断抑郁症的生物标记物。
背景技术：
抑郁症是一种心境障碍，以“抑郁情绪”及“兴趣丧失、无愉快感”为主要症状，除此之外，也有诉说食欲降低、失眠、疲乏感、出现想死念头的患者。一般，常用的诊断标准有WHO(世界卫生组织)的国际疾病分类(I⑶-10)或美国精神医学协会的“DSM-IV”这两种。但是，抑郁症的诊断是以医生或心理学家的主观、或者诉说症状或压力的患者或个人的主观为依据的，很多时候难以客观判断。实际上，无意识的也好，有意识的也好，患者因疾病而获得某些好处时会夸大其症状从而获得疾病好处，或者相反，患者想避免因被别人知道罹患抑郁症而受到歧视或产生不便从而隐瞒症状的情况很常见。那样，就难以正确地诊断疾病，难以决定治疗方法或因误诊而导致误治。因此，人们正在研究各种能够客观地补充医生或心理学家的诊断的方法。例如，有通过计算机处理医生或心理学家的诊断结果来尽量剔除患者的症状中出现的干扰的方法(国际公布 WO 2004/080312)。目前为止，作为抑郁症的标记物的公开例子有测定基因的表达水平的方法(特开2008-253258)和检验蛋白质的分解产物的方法(特开2009-92550)等中的高分子物质。另一方面，虽然生物体内的低分子化合物作为抑郁症标记物而引人注目的公开例子有与睾酮量及皮质醇量的测定值对比的方法(特开2007-24822)和检验色氨酸的生物体内分解产物的方法(国际公布WO 2006/105907)，但是都还没有付诸实用。

发明内容
本发明要解决的技术问题因此，本发明的目的是提供用于诊断抑郁症的生物标记物。解决问题的方案本发明由下述各项构成。(I)用于诊断抑郁症的生物标记物，选自ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA (非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚。(2)第(I)项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，选自磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚。(3)第(I)项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，选自磷酸乙醇胺、牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、2-氨基己二酸、组氨酸及异白氨酸。(4)第⑴项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，选自亚牛磺酸、磷酸胆碱、精氨酸、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、酪胺、缬氨酸及ADMA所构成的群。(5)第(I)项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，选自天冬酰胺、苯基丙氨酸、葡糖二酸、羟脯氨酸及胱硫醚。(6)第(I)项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物是胱硫醚。 (7)第(I)项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，选自ADMA、亚牛磺酸、赖氨酸、组氨酸、白氨酸、￠-丙氨酸、胆碱、苏氨酸、甘油酸、异柠檬酸、丝氨酸、苹果酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、二氢神经鞘氨醇、苯基丙氨酸、丙氨酸、2-氨基己二酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、甜菜碱、磷酸乙醇胺、牛磺酸、ADP-核糖、天冬氨酸、酪氨酸、ATP、ADP、天冬酰胺、AMP、5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、异白氨酸、SDMA、哌啶、2-哌啶酸、肌酸、烟酰胺、Y - 丁酰甜菜碱、尿酸、3-甲基丁酸、3-氨基丁酸、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺及蛋氨酸。(8)第(I)项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，选自蛋氨酸、磷酸乙醇胺、牛磺酸、ADP-核糖、天冬氨酸、酪氨酸、ATP、ADP、天冬酰胺、AMP、5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、异白氨酸、SDMA、哌啶、2-哌啶酸、肌酸酐及烟酰胺。(9)第(I)项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，选自ADMA、亚牛磺酸、赖氨酸、组氨酸、白氨酸、￠-丙氨酸、胆碱、苏氨酸、甘油酸、异柠檬酸、丝氨酸、苹果酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、二氢神经鞘氨醇、异丁酸、Y-丁酰甜菜碱、尿酸、3-甲基丁酸、3-氨基丁酸、鸟氨酸、肉碱及乙醇胺。(10)第⑴项所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，选自苯基丙氨酸、丙氨酸、2-氨基己二酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、胍基乙酸、肌氨酸及甜菜碱。(11) 一种测定方法，包括测定采集到的血液中的ADP-核糖、ATP、ADP、AMP,5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序。(12) 一种第(11)项所述的测定方法，包括测定采集到的血液中的磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、^ -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序。(13) 一种第(11)项所述的测定方法，包括测定从采集到的血液中的亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及 胱硫醚中选出的第一化合物的含量的工序；测定从所述血液中的磷酸乙醇胺及牛磺酸中选出的第二化合物的含量的工序。
(14) 一种第(11)项所述的测定方法，包括测定所述血液中的天冬氨酸及精氨酸的含量的工序。(15) 一种第(11)项所述的测定方法，包括测定所述血液中的天冬氨酸及酪氨酸的含量的工序。(16) 一种第(11)项所述的测定方法，包括测定所述血液中的酪氨酸及葡糖二酸的含量的工序。(17) 一种第(11)项所述的测定方法，包括测定所述血液中的酪氨酸及3-氨基丁酸的含量的工序。(18) 一种第(11)项所述的测定方法，包括测定采集到的血液中的ADMA、亚牛磺酸、赖氨酸、组氨酸、白氨酸、3 -丙氨酸、胆碱、苏氨酸、甘油酸、异柠檬酸、丝氨酸、苹果酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、二氢神经鞘氨醇、苯基丙氨酸、丙氨酸、
2-氨基己二酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、甜菜碱、磷酸乙醇胺、牛磺酸、ADP-核糖、天冬氨酸、酪氨酸、ATP、ADP、天冬酰胺、AMP、5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、异白氨酸、SDMA、哌啶、2-哌啶酸、肌酸、烟酰胺、Y-丁酰甜菜碱、尿酸、3-甲基丁酸、3-氨基丁酸、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺及蛋氨酸中的至少一种的化合物的含量的工序。(19) 一种用于判断治疗抑郁症的药物的效果的方法，包括测定在给罹患所述抑郁症的患者使用所述药物前后采集到的血液中含有的ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序；以及比较所述血液间的所述化合物的含量的工序。(20) 一种第(19)项所述的用于判断治疗抑郁症的药物的效果的方法，包括测定在给罹患所述抑郁症的患者使用所述药物前后采集到的血液中含有的、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、￠-丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序；以及比较所述血液间的所述化合物的含量的工序。(21) 一种用于判断治疗抑郁症的药物的效果的方法，包括测定在给罹患所述抑郁症的患者使用所述药物后采集到的血液中含有的、ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序；以及把用于辨别抑郁症患者和健康正常者的、血液中的所述化合物的含量的阈值，与所述化合物的含量进行比较的工序。(22) 一种第(21)项所述的用于判断治疗抑郁症的药物的效果的方法，包括测定在给罹患所述抑郁症的患者使用所述药物后采集到的血液中含有的、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚所构成的群中选出的至少一种的化合物的含量的工序；以及把用于辨别抑郁症患者和健康正常者的、血液中的所述化合物的含量的阈值，与所述化合物进行比较的含量的工序。(23) 一种确定用于辨别抑郁症患者和健康正常者的、血液中的ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y - 丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的阈值的方法，包括测定从被诊断为抑郁症的多个患者及多个健康正常者采集到的血液中含有的所述化合物的含量的工序。(24) 一种第(23)项所述的确定用于辨别抑郁症患者和健康正常者的、血液中的磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、
3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的阈值的方法，其中，包括测定从被诊断为抑郁症的多个患者及多个健康正常者采集到的血液中含有的所述化合物的含量的工序。(25) 一种筛检抑郁症动物模型的方法，包括采集来自候补动物的血液的工序；测定血液中的ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA (对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序。(26) 一种筛检抑郁症患者的治疗药物的方法，包括给所述抑郁症动物模型使用治疗药物的候补物质的工序；在使用所述候补物质的前后采集血液的工序；测定所述血液中ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA (对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、^ -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、 2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序；以及比较在使用所述候补物质的前后，所述血液中的化合物的含量的工序。(27) 一种第(26)项所述的筛检抑郁症患者的治疗药物的方法，包括给所述抑郁症动物模型使用治疗药物的候补物质的工序；在使用所述候补物质的前后采集血液的工序；测定所述血液中磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序；比较在使用所述候补物质的前后，所述血液中的化合物的含量的工序。(28) 一种用于诊断抑郁症的诊断方法，包括测定诊断对象即受检者的血液中的ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA (对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序。(29) 一种第(28)项所述的诊断方法，包括测定受检者的血液中的磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、^ -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序。(30) 一种第(28)项所述的诊断方法，包括测定从受检者的血液中的亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中选出的第一化合物的含量的工序；测定从患者的血液中的磷酸乙醇胺及牛磺酸中选出的第二化合物的含量的工序。(31) 一种第(28)项所述的诊断方法，包括测定受检者的血液中的天冬氨酸及精氨酸的含量的工序。(32) 一种第(28)项所述的诊断方法，包括测定受检者的血液中的天冬氨酸及酪氨酸的含量的工序。
(33) 一种第(28)项所述的诊断方法，包括测定受检者的血液中的酪氨酸及葡糖
二酸的含量的工序。(34) 一种第(28)项所述的诊断方法，包括测定受检者的血液中的酪氨酸及3_氨基丁酸的含量的工序。(35) 一种用于诊断抑郁症的严重程度的诊断方法，包括测定患者的血液中的胱硫醚的含量的工序。(36) 一种第(28)项所述的用于诊断抑郁症的诊断方法，包括测定诊断对象即受检者的血液中的ADMA (非对称性二甲基精氨酸)、亚牛磺酸、赖氨酸、组氨酸、白氨酸、P -丙氨酸、胆碱、苏氨酸、甘油酸、异柠檬酸、丝氨酸、苹果酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、二氢神经鞘氨醇、苯基丙氨酸、丙氨酸、2-氨基己二酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、甜菜碱、磷酸乙醇胺、牛磺酸、ADP-核糖、天冬氨酸、酪氨酸、ATP、ADP、天冬酰胺、AMP、5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、异白氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、哌啶、2-哌啶酸、肌酸及烟酰胺中的至少一种的化合物的含量的工序。(37) 一种第(28)项所述的用于诊断抑郁症的诊断方法，包括测定受检者的血液中的磷酸乙醇胺、牛磺酸、ADP-核糖、天冬氨酸、酪氨酸、ATP、ADP、天冬酰胺、AMP,5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、异白氨酸、SDMA、哌啶、2-哌啶酸、肌酸酐及烟酰胺中的至少一种的化合物的含量的工序。(38) 一种第(28)项所述的用于诊断抑郁症的诊断方法，包括测定受检者的血液中的ADMA、亚牛磺酸、赖氨酸、组氨酸、白氨酸、P -丙氨酸、胆碱、苏氨酸、甘油酸、异柠檬酸、丝氨酸、苹果酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、二氢神经鞘氨醇及异丁酸中的至少一种的化合物的含量的工序。(39) 一种第(28)项所述的用于诊断抑郁症的诊断方法，包括测定受检者的血液中的苯基丙氨酸、丙氨酸、2-氨基己二酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、胍基乙酸、肌氨酸及甜菜碱中的至少一种的化合物的含量的工序。(40) 一种用于使计算机执行以下工序的计算机程序获取采自诊断对象即受检者的血液中的生物标记物的含量的工序，基于该含量判断该受检者属于健康正常者、非健康正常者、抑郁症患者、非抑郁症患者中的至少一种的工序，输出得出的判断结果的工序；其中，所述生物标记物选自ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、β -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚。(41) 一种第(40)项所述的计算机程序，还包括使生物标记物测定装置测定所述血液中的该生物标记物的含量的工序。(42) 一种记录了第(40)或(41)项所述的计算机程序的计算机能够读取的记录介质。(43) 一种第(19) (22)项中任一项所述的方法，其中，抑郁症为非典型抑郁症。(44) 一种第(23)或(24)项所述的方法，其中，被诊断为抑郁症的多个患者包括被 诊断为非典型抑郁症的患者。(45) 一种第(26)或(27)项所述的方法，其中，抑郁症患者为非典型抑郁症患者。参考文献此外，本申请以2009年8月12日申请的日本特愿2009-187521及2009年12月22日申请的日本特愿2009-291029号专利申请为优先权，并引用该优先权内容到本说明书中。
具体实施例方式以下，列举实施例详细说明基于上述想法完成的本发明的实施方式。根据本说明书的记载，本发明的目的、特征、优点及构思对本领域的技术人员来说是清楚明确的，本领域的技术人员根据本说明书的记载能够容易地再现本发明。下述的发明的实施方式及具体的实施例等是为了显示本发明的优选的实施方式，用于举例或说明，不用于限定本发明。在本说明书所公开的本发明的意图及范围内，基于本说明书的记载，能够作出各种改变及修饰，这对本领域的技术人员来说是显而易见的。*诊断抑郁症的生物标记物*在本说明书中，作为用于诊断抑郁症的生物标记物(以下，也将“用于诊断的生物标记物”称为“诊断标记物”)，除了包括能够高准确率地确定抑郁症患者的生物标记物(患病标记物)外，还包括能够高准确率地从抑郁症患者中排除健康正常者的生物标记物(健康正常标记物)。*诊断标记物的含量的测定方法*本发明所述的诊断标记物是磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、β -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚。通过测定从患者采集到的血液中的诊断标记物的含量能够诊断是否罹患抑郁症。最好是在测定采集到的血液中含有的诊断标记物的含量前，先对血液进行前处理。例如，最好是通过静置或离心分离等从血液中分离血清或血浆，取出的血清或血浆用来测定。
通过众所周知的方法能够测定采集到的血液中含有的作为诊断标记物的化合物的含量。例如，可以用通过高效液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)或气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)等测定目标化合物离析后的质量的方法，但不限定于这些。使用高效液相色谱时，最好是使用能够同时分析多种离子性代谢物质的色谱柱(例如离子交换色谱柱)。作为测定目标化合物的方法，可以利用NMR分析的测定方法、利用酸碱中和滴定的测定方法、利用氨基酸分析仪的测定方法、酶法的测定方法、利用核酸适体/肽适体的测定方法、比色定量的测定方法、仅利用高效液相色谱的测定方法、仅利用气相色谱的测定方法以及仅利用质谱联用仪的测定方法等，但不限定于这些。使用高效液相色谱时，最好是使用能够同时分析多种离子性代谢物质的色谱柱(例如离子交换色谱柱)。从能够同时测定血液中含有的多种作为诊断标记物的化合物的含量这点来看，最好是利用毛细管-电泳-飞行时间质谱联用仪(CE-TOFMS)进行测定。当使用CE-TOFMS进行测定时，最好是对经前处理所得的血清或血浆还预先进行如下的前处理。将血清或血浆与醇溶剂混合，使血清或血浆中含有的酶反应停止。使用的醇溶剂的种类优选的是甲醇。然后，将有机溶剂和水加入到停止了酶反应的血清或血浆中并混合，对所得的混合溶液进行相分离，除去含有磷脂等脂溶性物质的有机相。使用的有机溶剂的种类只要是能够与水进行相分离的有机溶剂就不进行特别限定，较好的是二氯甲烷、三氯甲烷及二氯乙烷等，更好的是三氯甲烷。最好是从得到的水相中除去蛋白质。没有特别限定除去蛋白质的方法，例如优选的是超滤。最好是除去蛋白质后，蒸馏去掉水相中含有的醇溶剂。蒸馏去掉溶剂的方法有自然干燥、减压干燥或减压离心干燥等，没有特别限定，考虑到能够短时间且简便地进行，优选的是减压离心干燥。这样，优选的是制备已经从采集到的血液中除去了不溶物质的水溶液，使用除去了不溶物质的该水溶液进行CE-TOFMS测定。用于CE-TOFMS测定的样品，也可以含有内部标准物质，该内部标准物质是作为诊断标记物的化合物的电泳时间及含量的测定标准。内部标准物质只要不影响作为诊断标记物的化合物的电泳及质谱分析的效率就不作特别限定，例如，优选的是蛋氨酸砜或樟脑磺酸(10-camphorsulfonic acicUCSA)。用于毛细管电泳的毛细管优选的是熔融石英毛细管。此外，鉴于分离性能的提高，毛细管的内径较好的是小于或等于100 μ m，更好的是50 μ m。毛细管的全长优选的是50cm 150cmo确定通过上述毛细管电泳所得的各分离物中含有作为目标诊断标记物的化合物的分离物的方法，没有特别限定，例如，可以是利用目标化合物的标准样品，预先测定该化合物的电泳时间的方法，或利用与内部标准物质的电泳时间的相对时间的方法。然后，以峰面积测定确定了含有作为目标诊断标记物的化合物的分离物中的具有目标化合物的m/z的化合物的含量。该峰面积可以通过与内部标准物质的峰面积的比而标准化。此外，通过使用目标化合物的标准样品绘制标准曲线，能够从测到的峰面积求出采集到的血液中含有的作为目标诊断标记物的化合物的绝对浓度。该标准曲线优选的是通过标准加入法绘制，而不是标准曲线法。*诊断标记物的使用方法*诊断标记物的使用方法例如包括如下的方式。抑郁症的诊断方法、
首先，通过使用从人或人以外的脊椎动物采血所得的血液测定诊断标记物的含量(在本说明书中也称作标记物量)，能够进行疾病的诊断。这里，虽然血液中的生标记物的含量优选的是生物标记物的绝对浓度，但是只要是与生物标记物的绝对浓度相关、能够比较各个体的绝对浓度的值就不作限定，也可以是相对浓度、単位体积对应的重量、为了得出绝对浓度而测量的原始数据(例如，将CE-TOFMS測定所得的图表的峰面积标准化所得的值)等。诊断时，预先測定被诊断为罹患抑郁症的脊椎动物(在本说明书中，也称作患病脊椎动物)及被诊断为非抑郁症的脊椎动物(在本说明书中，也称作健康正常脊椎动物)的血液中的生物标记物量的范围，受诊脊椎动物的血液中的生物标记物量在健康正常脊椎动物的血液中的生物标记物量的范围内时，该脊椎动物没有患病的可能性高，而在患病脊椎动物的血液中的生物标记物量的范围内时，患病的可能性高。此外，患病脊椎动物也可以、是罹患非典型抑郁症的动物。此外，患病脊椎动物和受诊脊椎动物也可以并发焦虑障碍、边缘型人格障碍、惊恐障碍等其它疾病。此外，作为健康正常脊椎动物的血液中的生物标记物量的范围，也可以是预先测定受诊脊椎动物在健康正常时的血液中的生物标记物量的范围，然后对较诊断时的标记物量与健康正常时的生物标记物量的范围进行比较。这里，健康正常脊椎动物的血液中的生物标记物量的范围，也可以是在从各动物的多次测定值的平均值减去标准偏差所得的值到平均值加上标准偏差所得的值的范围内，也可以是从平均值的下限值到上限值的范围，没有特别限定，只要根据诊断标记物，在诊断疾病时选择最好的值或范围便可。或者，也可以确定用于辨别患病脊椎动物与健康正常脊椎动物的血液中的生物标记物量的阈值。例如，预先测定多个患病脊椎动物及多个健康正常脊椎动物的血液中的生物标记物量，然后确定阈值。阈值的确定方法没有特别限定，只要用本领域的技术人员的常规方法便可，只要确定阈值使得低于阈值(或者高于或等于阈值)的范围包含第一指定比例的患病脊椎动物，而高于或等于阈值(或者低于阈值)的范围包含第二指定比例的健康正常脊椎动物便可。作为具体的方法，例如可以使用SAS公司的统计软件JMP等，求出用于辨别的卡方值为最佳时的值。作为诊断标记物，第一指定比例和第二指定比例都是越高越好，较好的是高于或等于70 %，更好的是高于或等于80 %，甚至更好的是高于或等于90 %，最好的是100%。两者的值都设定为高时,特异度(specificity)和敏感度(sensitivity)也高。但是，当第一和第二指定比例两者都不能设定为高时，只要确定阈值使特异度和敏感度中的任一者高也可。最好是特异度与敏感度都高，较好的是高于或等于70%，更好的是高于或等于80%，甚至更好的是高于或等于90%，最好的是100%。此外，特异度是指(高于或等于阈值或者低于阈值的健康正常脊椎动物数)パ健康正常脊椎动物总数)的百分比，敏感度是指(低于阈值或者高于或等于阈值的患病脊椎动物数)パ患病脊椎动物总数)的百分比。特异度高的生物标记物优选用作确定抑郁症患者的生物标记物(在本说明书中，这些生物标记物也称作患病标记物)，因该生物标记物量在低于阈值或者高于或等于阈值时罹患抑郁症的概率高。敏感度高的生物标记物优选用作从抑郁症患者中排除健康正常者的生物标记物(在本说明书中,这些生物标记物也称作健康正常标记物)，因该生物标记物量在高于或等于阈值或者低于阈值时没有罹患抑郁症的概率高。
本说明书所述的诊断标记物能够用作患病标记物也能够用作健康正常标记物，磷酸こ醇胺、牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、2-氨基己ニ酸、组氨酸、异白氨酸、ADP-核糖、酪氨酸、ATP、ADP、天冬酰胺、AMP、5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、SDMA (対称性ニ甲基精氨酸)、哌啶、2-哌啶酸、肌酸酐、烟酰胺能够用作患病标记物也能够用作健康正常标记物，利用受诊脊椎动物測定其血浆中浓度，例如，作为人的情况，在如表I所示的范围内吋，诊断为抑郁症的可能性高或者健康正常的可能性高。此为，天冬酰胺、苯基丙氨酸、葡糖ニ酸、羟脯氨酸、胱硫醚、丙氨酸、2-氨基己ニ酸、N-こ酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、胍基こ酸、肌氨酸及甜菜碱优选作为患病标记物，利用受诊脊椎动物测定其血浆中浓度，例如，作为人的情况，在如表I所示的范围内吋，诊断为患抑郁症的可能性高。再者，亚牛磺酸、磷酸胆碱、精氨酸、3-氨基丁酸、β-丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、酪胺、缬氨酸、ADMA (非対称性ニ甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、ニ氢神经鞘氨醇、异丁酸优选用作健康正常标记物，利用受诊脊椎动物測定其血浆中的浓度，例如，作为人的情况，在如实施例I所得的表I或实施例2所得的表2所示的范围内时，诊断为健康正常的可能性高。磷酸こ醇胺和牛磺酸的阈值分别选用2. 41和50. 54( μ Μ)更好。此外，这里列举的阈值只不过是在特定的群体中通过特定的方法算出的ー个例子，很可能随群体发生变 化而变化。表I
、…し,. I抑郁症I健康正常 生物标记物阈值(μΜ) ~I Η 法~
闻值还是低值
磷酸こ醇胺L99低值~SI~
^牛磺酸44Α7H SI~亚牛磺酸2 5丽 SS-
天冬氨酸3^5H SI~
^蛋氨酸2033SI~
酪氨酸67.19低值-高值
权利要求
1.用于诊断抑郁症的生物标记物，选自ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA (非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚。
2.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物选自磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚。
3.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物选自磷酸乙醇胺、牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、2-氨基己二酸、组氨酸及异白氨酸。
4.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物选自亚牛磺酸、磷酸胆碱、精氨酸、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、酪胺、缬氨酸及ADMA。
5.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物选自天冬酰胺、苯基丙氨酸、葡糖二酸、羟脯氨酸及胱硫醚。
6.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物是胱硫醚。
7.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物选自ADMA、亚牛磺酸、赖氨酸、组氨酸、白氨酸、￠-丙氨酸、胆碱、苏氨酸、甘油酸、异柠檬酸、丝氨酸、苹果酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、二氢神经鞘氨醇、苯基丙氨酸、丙氨酸、2-氨基己二酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、甜菜碱、磷酸乙醇胺、牛磺酸、ADP-核糖、天冬氨酸、酪氨酸、ATP、ADP、天冬酰胺、AMP、5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、异白氨酸、SDMA、哌啶、2-哌啶酸、肌酸、烟酰胺、Y-丁酰甜菜碱、尿酸、3-甲基丁酸、3-氨基丁酸、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺及蛋氨酸。
8.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物选自磷酸乙醇胺、牛磺酸、ADP-核糖、天冬氨酸、酪氨酸、ATP、蛋氨酸、ADP、天冬酰胺、AMP、5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、异白氨酸、SDMA、哌啶、2-哌啶酸、肌酸酐及烟酰胺。
9.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物选自ADMA、亚牛磺酸、赖氨酸、组氨酸、白氨酸、￠-丙氨酸、胆碱、苏氨酸、甘油酸、异柠檬酸、丝氨酸、苹果酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、二氢鞘神经氨醇、异丁酸、Y-丁酰甜菜碱、尿酸、3-甲基丁酸、3-氨基丁酸、鸟氨酸、肉碱及乙醇胺。
10.根据权利要求I所述的用于诊断抑郁症的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物选自苯基丙氨酸、丙氨酸、2-氨基己二酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、胍基乙酸、肌氨酸及甜菜碱。
11.一种测定方法，包括测定采集到的血液中的ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序。
12.根据权利要求11所述的测定方法，其特征在于，包括测定采集到的血液中的磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序。
13.根据权利要求11所述的测定方法，其特征在于，包括 测定从患者血液中的亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中选出的第一化合物的含量的工序； 测定从患者的血液中的磷酸乙醇胺及牛磺酸中选出的第二化合物的含量的工序。
14.根据权利要求11所述的测定方法，其特征在于，包括测定患者的血液中的天冬氨酸及精氨酸的含量的工序。
15.根据权利要求11所述的测定方法，其特征在于，包括测定患者的血液中的天冬氨酸及酪氨酸的含量的工序。
16.根据权利要求11所述的测定方法，其特征在于，包括测定患者的血液中的酪氨酸及葡糖二酸的含量的工序。
17.根据权利要求11所述的测定方法，其特征在于，包括测定患者的血液中的酪氨酸及3-氨基丁酸的含量的工序。
18.根据权利要求11所述的测定方法，其特征在于，包括测定采集到的血液中的ADMA、亚牛磺酸、赖氨酸、组氨酸、白氨酸、P -丙氨酸、胆碱、苏氨酸、甘油酸、异柠檬酸、丝氨酸、苹果酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、蛋氨酸亚砜、二氢神经鞘氨醇、苯基丙氨酸、丙氨酸、2-氨基己二酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、胍基乙酸、肌氨酸、甜菜碱、磷酸乙醇胺、牛磺酸、ADP-核糖、天冬氨酸、酪氨酸、ATP、ADP、天冬酰胺、AMP、5-羟色胺、缬氨酸、色氨酸、犬尿氨酸、磷酸胆碱、异白氨酸、SDMA、哌啶、2-哌啶酸、异丁酸、肌酸酐、烟酰胺、Y-丁酰甜菜碱、尿酸、3-甲基丁酸、3-氨基丁酸、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺及蛋氨酸中的至少一种的化合物的含量的工序。
19.一种用于判断治疗抑郁症的药物的效果的方法，包括 测定在给罹患所述抑郁症的患者使用所述药物前后采集到的血液中含有的、ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA (对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序； 比较所述血液间的所述化合物的含量的工序。
20.根据权利要求19所述的用于判断治疗抑郁症的药物的效果的方法，其特征在于，包括 测定在给罹患所述抑郁症的患者使用所述药物前后采集到的血液中含有的、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、P -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序； 比较所述血液间的所述化合物的含量的工序。
21.一种用于判断治疗抑郁症的药物的效果的方法，包括 测定在给罹患所述抑郁症的患者使用所述药物后采集到的血液中含有的、ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序； 把用于辨别抑郁症患者和健康正常者的、血液中的所述化合物的含量的阈值，与所述化合物的含量进行比较的工序。
22.根据权利要求21所述的用于判断治疗抑郁症的药物的效果的方法，其特征在于，包括 测定在给罹患所述抑郁症的患者使用所述药物后采集到的血液中含有的、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、P -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序； 把用于辨别抑郁症患者和健康正常者的、血液中的所述化合物的含量的阈值，与所述化合物的含量进行比较的工序。
23.一种确定用于辨别抑郁症患者和健康正常者的、血液中的化合物含量的阈值的方法，包括测定从被诊断为抑郁症的多个患者及多个健康正常者采集到的血液中含有的所述化合物的含量的工序，所述血液中的化合物是指ADP-核糖、ATP、ADP、AMP,5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA (非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种。
24.根据权利要求23所述的、确定用于辨别抑郁症患者和健康正常者的、血液中的化合物含量的阈值的方法，包括测定从被诊断为抑郁症的多个患者及多个健康正常者采集到的血液中含有的所述化合物的含量的工序，所述血液中的化合物是指磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、￠-丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种。
25.—种筛检抑郁症动物模型的方法,包括 采集来自候补动物的血液的工序； 测定血液中的ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA (对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序。
26.—种筛检抑郁症患者的治疗药物的方法，包括 给所述抑郁症动物模型使用治疗药物的候补物质的工序； 在使用所述候补物质的前后采集血液的工序； 测定所述血液中的ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA (对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序；比较在使用所述候补物质的前后，所述血液中的化合物的含量的工序。
27.根据权利要求26所述的筛检抑郁症患者的治疗药物的方法，其特征在于，包括 给所述抑郁症动物模型使用治疗药物的候补物质的工序； 在使用所述候补物质的前后采集血液的工序； 测定所述血液中的磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚中的至少一种的化合物的含量的工序； 比较在使用所述候补物质的前后，所述血液中的化合物的含量的工序。
28.一种用于使计算机执行以下工序的计算机程序 获取采自诊断对象即受检者的血液中的生物标记物的含量的工序； 基于该含量，判断该受检者属于健康正常者、非健康正常者、抑郁症患者、非抑郁症患者中的至少一种的工序； 输出得出的判断结果的工序； 其中，所述生物标记物选自ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA(对称性二甲基精氨酸)、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、Y-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、磷酸胆碱、精氨酸、天冬酰胺、3-氨基丁酸、3 -丙氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、磷酸肌酸、丙氨酸、尿酸、胆碱、异柠檬酸、白氨酸、苹果酸、2-氨基己二酸、酪胺、缬氨酸、葡糖二酸、组氨酸、ADMA(非对称性二甲基精氨酸)、异白氨酸、羟脯氨酸及胱硫醚。
29.根据权利要求28所述的计算机程序，其特征在于，还包括使生物标记物测定装置测定所述血液中的该生物标记物的含量的工序。
30.一种记录了权利要求28或29所述的计算机程序的计算机能够读取的记录介质。
31.根据权利要求19 22任一项所述的方法，其特征在于，抑郁症为非典型抑郁症。
32.根据权利要求23或24所述的方法，其特征在于，被诊断为抑郁症的多个患者包括被诊断为非典型抑郁症的患者。
33.根据权利要求26或27所述的方法，其特征在于，抑郁症患者为非典型抑郁症患者。
全文摘要
本发明涉及生物体内的低分子化合物作为抑郁症的生物标记物的使用，该低分子化合物具体是ADP-核糖、ATP、ADP、AMP、5-羟色胺、色氨酸、犬尿氨酸、SDMA、苏氨酸、甘油酸、丝氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、葫芦巴碱、肌酸、2-甲基丝氨酸、鞘氨醇、高香草酸、哌啶、蛋氨酸亚砜、2-哌啶酸、二氢神经鞘氨醇、γ-丁酰甜菜碱、胍基乙酸、异丁酸、肌酸酐、肌氨酸、3-甲基丁酸、烟酰胺、甜菜碱、鸟氨酸、肉碱、乙醇胺、磷酸乙醇胺、牛磺酸、亚牛磺酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸等中的至少一种的化合物。
文档编号G01N33/15GK102667485SQ20108004608
公开日2012年9月12日 申请日期2010年8月12日 优先权日2009年8月12日
发明者佐藤基, 大桥由明, 川村则行, 石川贵正, 篠田幸作 申请人:川村则行, 福满代谢组技术有限公司