专利名称：生物分子形状的转录方法、芯片基片的制作方法及生物芯片的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物分子形状的转录方法、芯片基片的制作方法及生物芯片的制作方法。特别涉及通过这些方法制作的压膜(stamper)、芯片基片、生物芯片和其他光学部件等。
背景技术：
在基片上二维排列DNA或蛋白质等生物分子的生物芯片被广泛应用于医疗领域、环境领域的研究等。特别是，在芯片基片上二维排列蛋白质分子(以下仅称为蛋白质)的蛋白质芯片正在被开发用于诊断、药品开发、个体鉴定、生物体系的解析等用途。
将各种探针(蛋白质)排列固定在蛋白质芯片的芯片基片上。如果将血液等样品同所述探针接触，则根据各个探针的结构，只有样品中的特定靶(蛋白质)同探针结合。因此，如果将探针和靶结合时引起的探针特性的变化转换成光、电等信号并读取这些信号，可以鉴定靶蛋白质的种类，阐明蛋白质的表达机制和相互作用。例如，如果使用抗体作为探针，由于仅样品中的特定抗原(例如，炭疽菌、天花等特定病毒的抗原)和所述抗体反应，并吸附在蛋白质芯片上，因此，可以检测出样品中有无特定的抗原。而且，可以测定吸附在抗体上的抗原的量和样品中的抗原的减少量。
但是，如图1所示，当在芯片基片3上排列的探针1朝向任意方向排列时，没有正确排列的探针1并不能吸附靶4。
而且，通常在朝向任意方向的探针1的间隙会捕获非特异性的蛋白质5，或者固定在芯片基片3上的探针1因经过时间而产生的变化或外来因素的作用，其可能会从芯片基片3上脱落。

发明内容
本发明的生物分子形状的转录方法的特征在于，其包括步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，从所述生物分子剥离所述薄膜层及所述支持层。
根据本发明的生物分子形状的转录方法实施步骤1～步骤4，可以将纳米级的生物分子的形状转录在由薄膜层和支持层形成的模具中。而且，将生物分子换成纳米级的结构体，还可以转录纳米级的结构体。
本发明的生物分子形状的转录方法的一些实施方式中，在所述步骤1中，于排列所述生物分子前，对所述基片上的排列所述生物分子的区域以外的区域进行亲水处理、疏水处理及带电处理中的至少一种处理。由于蛋白质等生物分子具有亲水性、疏水性及带电性等性质，通过事先在特定区域对基片进行亲水处理、疏水处理、带电处理等，可以在所希望的区域排列生物分子，从而，容易使排列的生物分子整齐。
本发明的生物分子形状的转录方法的另外的实施方式中，在所述步骤1中，在基片上二维排列抗原，通过使生物分子同所述抗原结合，从而使所述生物分子二维排列在所述基片上。由于可以比较容易地使抗原进行二维排列，因此，预先在基片上二维排列抗原，通过使生物分子同排列的抗原结合，可以二维排列生物分子。而且，可以使生物分子的方向一致朝向同一方向。
本发明的生物分子的形状转录方法的另外的实施方式中，在所述步骤2中，平坦地形成所述薄膜层的顶面。如果平坦地形成薄膜层的顶面，在其上形成支持层时，薄膜层和支持层间很难产生间隙，从而提高了由薄膜层和支持层形成的模具的强度，稳定了复制的精度。
在本发明的生物分子形状的转录方法的其他实施方式中，在所述步骤2中通过喷溅或蒸镀无机物质形成所述薄膜层，在所述步骤3中通过电铸和所述薄膜层同样的无机物质形成所述支持层。通过喷溅或蒸镀形成薄膜层，可以转录生物分子形状。另一方面，为了形成具有足够强度的厚度的薄膜层，成膜加工时间会非常长。因此，为了避免该问题，通过喷溅或蒸镀形成薄膜层，在其上通过电铸形成支持层，可以缩短总的成膜加工时间，同时提高模具的强度。而且，通过用相同的无机物质形成薄膜层和支持层，可以防止薄膜层和支持层之间的剥离。
在本发明的生物分子形状的转录方法的其他实施方式中，在通过电铸法形成所述支持层时，用于电铸的电解液的pH同生物分子的pH大致相等。这样，可以防止由电解液导致的生物分子的变性。
在本发明的生物分子形状的转录方法的其他实施方式中，使构成所述薄膜层的无机物质的粒径小于等于50nm。通过减小构成薄膜层的无机物质的粒径，特别是使其粒径小于等于50nm，可以精密地复制纳米级的生物分子形状。
在本发明的生物分子形状的转录方法的其他实施方式中，使所述薄膜层的膜厚小于等于200nm。但是，要使薄膜层的膜厚比生物分子的高度大。如果薄膜层的膜厚小于等于200nm，可以缩短成膜加工时间。
在本发明的生物分子形状的转录方法中，通过将生物分子换成纳米级的结构体，可以转录纳米级的结构体。
本发明的芯片基片的制作方法，其特征在于，其包括步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层和所述支持层从所述生物分子剥离，得到具有生物分子的反转形状的凹部的第1压膜；步骤5，使用所述第1压膜制作具有所述生物分子形状的复制形状的第2压膜；步骤6，使用所述第2压膜制作第1压膜的复制形状。
如果根据本发明的芯片基片的制作方法实施步骤1～步骤6，可以规模化生产精密转录了生物分子的芯片基片。
在本发明的芯片基片的制作方法的实施方式中，所述步骤1中，利用生物分子的自组装特性在所述基片上二维排列所述生物分子。如果利用生物分子的自组装特性使生物分子在基片上定向，可以用简便的处理容易地二维排列纳米级的生物分子，促进生物分子的定向化。
本发明的第1生物芯片的制作方法，其特征在于，其包括步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，剥离所述基片。
如果根据本发明的第1生物芯片的制作方法实施步骤1～步骤4，可以得到使生物分子定向在期望的方向而排列固定的生物芯片。
本发明的第2生物芯片的制作方法，其特征在于，其包括步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层及所述支持层一起从所述生物分子剥离，得到具有生物分子的反转形状的凹部的第1压膜；步骤5，使用所述第1压膜制作具有所述生物分子形状的复制形状的第2压膜；步骤6，使用所述第2压膜制作第1压膜的复制形状；步骤7，将特定的生物分子固定于所述第1压膜的复制形状中具有的凹部。
如果根据本发明的第2生物芯片的制作方法实施步骤1～步骤7，可以规模化生产使生物分子定向在期望的方向而排列固定的生物芯片。
本发明的芯片基片，其特征在于，其通过如下步骤制作步骤1，在基片上二维排列结构体；步骤2，在所述结构体上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层及所述支持层一起从所述结构体剥离，得到具有所述结构体的反转形状的压膜；步骤5，使用所述压膜制作所述结构体的复制形状。通过本发明，可以规模化生产复制了纳米级的结构体的芯片基片。
另外，本发明以上说明的构成要素可以有限度地任意组合。


图1是说明现有的蛋白质芯片中芯片基片上探针排列情况的简要示意图；图2中(a)(b)(c)是表示本发明的实施例1的原版蛋白质芯片的制作过程的简要示意图；图3中(a)(b)(c)是表示在原版蛋白质芯片的制作过程中，在基片的一部分上选择地固定探针的方法的简要示意图；图4中(a)(b)是表示在原版蛋白质芯片的制作过程中，在基片的一部分上选择地固定探针的其他方法的简要示意图；图5中(a)(b)(c)(d)是说明本发明的实施例1的母版压膜的制作过程的简要示意图；图6中(a)(b)是表示本发明的实施例1的压膜的制作过程的简要示意图；图7中(a)(b)(c)(d)是表示本发明的实施例1的芯片基片的制作过程的简要示意图；图8中(a)(b)是表示本发明的实施例1的复制的蛋白质芯片的制作过程的简要示意图；图9是说明探针的排列情况的示意图，其中通过固定化分子，将与探针的结合部位相对的一端固定在芯片基片上；图10是本发明的复制的蛋白质芯片的放大剖面图；图11中(a)(b)(c)是表示在本发明的其他实施例中，利用原子、分子、晶体等纳米级的结构体制作母版压膜过程的简要示意图；图12中(a)(b)是表示使用上述的母版压膜在基片上制作纳米级结构体的复制物的过程的简要示意图；图13是表示在基片上形成的量子点的透视图；图14中(a)(b)(c)是说明本发明的量子元件的制作方法的简要示意图；图15是表示疾病诊断用的蛋白质芯片的透视图；图16是说明检测出吸附靶前后的探针的任何变化的方法的图。
具体实施例方式
下面，以复制蛋白质芯片、量子元件的情况为例详细地说明本发明的具体实施方式
。
实施例1本发明的第1蛋白质芯片的制作过程主要包括步骤1，制作原版蛋白质芯片；步骤2，通过复制制作母版压膜；步骤3，制作压膜；步骤4，制作芯片基片；步骤5，制作复制的蛋白质芯片。
原版蛋白质芯片的制作图2(a)(b)(c)是表示原版蛋白质芯片15的制作过程的简要示意图。首先，如图2(a)所示，准备洗净并干燥的没有附着脏物的清洁的石英玻璃基片等基片11。接着，选择与作为探针的特定蛋白质结合的抗原12，如图2(b)所示，在基片11的表面上仅附着1层抗原12并使其定向。例如，事先处理基片11的表面，随后将基片11浸渍在溶解了抗原12的溶液中，可以在基片11的表面附着抗原12并仅仅使1层定向。但是，根据蛋白质芯片的用途，抗原12并不一定必须定向在基片11的表面。
然后，将所述基片11浸渍在溶解了特定的蛋白质探针13的溶液中，溶液中的特定的探针13的结合部位14和抗原12结合，如图2(c)所示，特定的探针13以结合部位14向下的状态定向在基片11的表面，得到原版蛋白质芯片15。因此，通过这样预先将抗原12定向附着在基片11的表面，可以以定向的状态，方向一致地将特定的探针13排列固定在基片11的表面。而且，通过选择抗原12的种类，可以选择同其特定结合的探针13的种类。
对于图2的原版蛋白质芯片15的情况，基片11的整个面附着有探针13，但是，有时希望仅在基片11的部分区域选择性地固定探针13。例如，将基片11的表面划分为多个区域，在各区域事先固定不同的蛋白质(例如，捕获炭疽菌排出的特有的蛋白质或抗原的探针；捕获天花病毒排出的特有的蛋白质或抗原的探针等)，希望同时检测出多个抗原的情况等。
图3(a)(b)(c)表示希望在基片1的一部分上选择性地固定探针1的情况时的步骤。首先，如图(a)所示，准备没有附着脏物的清洁的石英玻璃基片等基片11。接着，如图3(b)所示，对基片11的表面中要固定探针1的区域以外的区域d部分地进行亲水处理、疏水处理、带电处理等预处理。预处理的区域d可以事先制作布线图案。作为进行预处理的方法，有通过喷墨打印机涂布试剂、通过照相石印形成被膜、通过激光照射或电子束等进行带电处理等方法。由于探针13具有带电、亲水性、疏水性等性质，只要根据要固定的探针13的特性进行任一种预处理，探针13就可以不附着进行了预处理的区域。预处理的种类根据要固定的蛋白质的种类选择。例如，探针13要是亲水性的，进行疏水处理；探针13要是带正电，通过进行带正电的预处理。
在这样预处理了的基片11的未预处理的区域，如上述事先附着抗原12并使1层定向。
随后，如果将所述基片11浸渍在溶解了探针13的溶液中，溶液中的特定的探针13的结合基14吸附在抗原12上，从而固定在基片11上。由于在进行了预处理的区域d，探针13不会附着，如图(c)所示，探针13仅仅在未预处理的区域部分地附着而形成图案。
另外，也可以进行基片的预处理以使探针13附着在进行了预处理的区域。
图4(a)(b)表示探针13选择性地固定在基片11的一部分的其他方法。在所述方法中，如图4(a)所示(例如通过和图2同样的方法)在基片11的整个面上固定探针13后，如图4(b)所示，通过后处理除去不需要的探针13。例如，向基片11照射离子束通过聚焦离子束物理地除去不需要的探针13的方法、通过原子间力显微镜物理地除去不需要的探针13的方法等。或者，不从基片11除去不需要的探针13，可以照射激光等电磁波仅仅使其失活。
通过复制制作母版压膜图5(a)(b)(c)(d)是说明母版压膜18的制作过程的图。要是如上述制作原版蛋白质芯片15，将其作为模具制作母版压膜18。图5(a)表示如上述制作的原版蛋白质芯片15。在所述步骤中，如图5(b)所示，通过喷溅或真空蒸镀在基片11上堆积无机物质使其覆盖探针13，形成平坦的薄膜层16，接着，如图5(c)所示，在薄膜层16上通过电铸法形成由无机物质组成的支持层17。
在此，对于通过喷溅或真空蒸镀形成的薄膜层16的材料和通过电铸法形成的支持层17的材料，优选使用相同的材料。通过使用相同的材料，可以防止薄膜层16和支持层17的界面的剥离。作为薄膜层16和支持层17的材料，例如，可以使用Ni、Cu、Au、Ti、Ag、Zn等金属材料，特别优选Ni。要是使用Ni，在通过电铸法形成支持层17时可以减小内部应力，另外由于硬度高，用作母版压膜18是最适宜的，而且，成膜时的均匀性也是良好的。另外，通过电铸法析出支持层17时使用的电解液的pH优选和作为探针13的蛋白质的pH相同。通过使用相同pH的电解质，可以防止在形成支持层17时固定在原版蛋白质芯片15上的探针13变性，从而可以精密地复制探针13的形状。
另外，通过使喷溅或真空蒸镀的堆积粒子的粒径小于等于50nm，可以没有间隙地得到探针13的结构的形状，从而可以提高转录精度。为了使构成支持层17的粒子的粒径小于等于50nm，应该调整喷溅条件或蒸镀条件。而且，通过将喷溅时或真空蒸镀时的基片温度控制在较低温度(小于等于40℃)，同时减慢堆积速度来控制能量，可以防止探针13失活。
优选比探针13的高度(大约小于等于数百nm)厚而且表面呈平面来形成薄膜层16。通过将薄膜层16的表面形成平面，在其上形成支持层17时，不会在薄膜层16和支持层17之间产生间隙。而且，可以提高由薄膜层16和支持层17这两层形成的母版压膜18的强度。
另一方面，如果使薄膜层16的厚度大于等于200mm，通过喷溅或真空蒸镀的薄膜层16的成膜过程所需时间长，为了避免该问题，通过使薄膜层16的厚度小于等于200nm，同时在其上由比喷溅或真空蒸镀成膜速度快的电铸法形成支持层17，可以缩短总的加工时间以提高制作效率，又可以提高母版压膜18的强度。
这样在原版蛋白质芯片15上形成由薄膜层16和支持层17形成的母版压膜18后，如图5(d)所示，当将薄膜层16和支持层17一体化从原版蛋白质芯片15剥离时，可以得到母版压膜18。在母版压膜18中，形成了许多复制探针13的形状的模穴19。残留在模穴19内的探针13通过例如照射氧等离子体燃烧探针13而被完全除去。
另外，母版压膜18即使做成三层或三层以上也没有关系，但是，由于加工变得复杂同时制作母版压膜18的加工时间变长，因此，优选做成二层。
压膜的制作图6(a)(b)是表示压膜20的制作过程的简要示意图。制作了母版压膜18后，以母版压膜18为基础制作作为母版压膜18的反转型的压膜20。在压膜20的制作过程中，如图6(a)所示，将母版压膜18做成凹型，通过电铸法等技术制作压膜20。如图6(b)所示，将压膜20从母版压膜18剥离时，在压膜20上，由母版压膜18的模穴19形成多个探针13的复制品21。
这样，通过使用母版压膜18制作作为其反转型的压膜20，可以得到与原版蛋白质芯片15相同的模具，从而，可以用于转录蛋白质芯片的制作。而且，通过使用母版压膜18制作多个压膜20，可以由一片原版蛋白质芯片15制作多个压膜20并事先储存，从而，可以适宜于复制的蛋白质芯片的规模化生产，并稳定品质。
芯片基片的制作图7(a)(b)(c)(d)是表示芯片基片26的制作过程的简要示意图。制作了压膜20后，通过使用所述压膜20可以制作复制蛋白质芯片用的芯片基片26。在芯片基片26的制作过程中，首先如图7(a)所示，使压膜20中的复制品21朝下，从而使复制品21的尖端接触固定化分子22(也称为修饰分子)的层，也可以使固定化分子22局部地附着在复制品21的尖端。固定化分子22是与探针13的结合部位相对的部位特异性结合的分子，可以列举出氨三乙酸(NTA)衍生物、生物素、抗生物素蛋白等。
接着，如图7(b)所示，将在尖端保持有固定化分子22的复制品21压紧在涂布了未固化的紫外线固化型树脂24的玻璃基片23上，在紫外线固化型树脂24上转录复制品21的形状。随后，如图7(c)所示，通过玻璃基片23向紫外线固化型树脂24上照射紫外线(UV)使紫外线固化型树脂24固化，由此在玻璃基片23上形成由紫外线固化型树脂24形成的表面层25。接着，剥离压膜20，如图7(d)所示，可以得到在玻璃基片23上形成有表面层25的芯片基片26。在芯片基片26的表面层25上凹设有多个具有复制品21的反转形状，即探针13的反转形状的阱27，在各阱27的底部残留有固定化分子22。另外，并不必须使用固定化分子22。
复制的蛋白质芯片的制作图8(a)(b)是表示制作复制的蛋白质芯片30的过程的简要示意图。如上述制作芯片基片26后，如图8(a)所示，对芯片基片26表面的阱27以外的区域r进行亲水处理、疏水处理、带电处理等预处理。作为进行预处理的方法，有通过喷墨打印机涂布药物、通过照相石印形成被膜、通过激光照射或电子束等进行带电处理等方法。由于探针13具有带电、亲水性、疏水性等性质，只要根据要固定的探针13的特性进行任一种预处理，就可以使探针13不固定在阱27以外的区域。另外，图8(a)的工序可以省略。
接着，如果将所述芯片基片26浸渍在溶解有探针13的溶液中，如图8(b)所示，仅仅和阱27形状一致的特定探针13(特定蛋白质)被选择性地捕获在阱27内，通过固定化分子22固定在芯片基片26上。例如，如果事先在与探针13的结合部位相对侧的端部标记组氨酸-标记物(His-Tag)，在阱27的底部附着作为固定化分子22的氨三乙酸衍生物，如图9所示，组氨酸-标记物28和氨三乙酸衍生物29的Ni2+结合，可以将探针13固定在阱27内。在此所述的组氨酸-标记物28可以使用基因工程技术标记在探针13上，其标记的位置任意性高，可以简便地抑制探针13的失活。而且，由于在阱27以外的区域实施了预处理，可以防止探针13固定在阱27以外的区域。这样，可以制作如图8(b)的复制的蛋白质芯片30。
图10是如上述制作的复制的蛋白质芯片30的放大剖面图。对于所述复制的蛋白质芯片30，在玻璃基片23上形成由树脂制成的表面层25，而构成芯片基片26，在表面层25上凹设有多个整齐排列的阱27。固定化分子22存在于各阱27的底部，形状一致的特异性探针13嵌入各阱27中，通过固定化分子22固定在阱27内。在复制蛋白质芯片30的表面捕获的各探针13，由于任何一个结合部位14都朝向上面，因此，通过探针13的结合部位14可以高效率地吸附特定靶32。另外，在区域r实施的预处理可以保留，也可以除去。
实施例2本发明的蛋白质芯片的另一种制造过程主要包括步骤1，制作原版蛋白质芯片；步骤2，形成具有薄膜层和支持层的蛋白质芯片基片。
首先，根据和实施例1同样的步骤制作原版蛋白质芯片15。进而，根据和实施例1同样的步骤，形成薄膜层16和支持层17。随后，仅仅剥离基片11，将探针13保留在薄膜层16和支持层17侧，这样可以得到在由薄膜层16和支持层17组成的蛋白质芯片基片上固定了探针13的蛋白质芯片。在抗原12附着于探针13上时，除去所述抗原12。
与实施例1相比，实施例2虽然在规模化生产方面较差，但是，可以得到固定有朝向期望的方向的整齐排列的蛋白质的蛋白质芯片。
实施例3在实施例1中，复制的蛋白质芯片的制作过程中制作的母版压膜18可以用作量子点、照相刻痕晶体等量子元件。用作量子元件时，为制作母版压膜18，可以不使用抗原12，利用生物分子(蛋白质)的自组装，将探针二维排列在芯片基片上。作为二维排列的蛋白质，有铁蛋白、过氧化物酶、(chavellonine，シヤベロニン)、SRCa2+三磷酸腺苷分解酶、微管蛋白、链霉抗生素蛋白、视紫质。另外，不一定必须使用蛋白质。
例如，如图11(a)所示，在基片11的表面排列原子、分子、晶体等纳米级的结构体31后，通过喷溅或真空蒸镀堆积无机物质，在所述结构体31上形成薄膜层16。接着，如图11(b)所示，通过电铸法，在所述薄膜层16上由相同无机物质形成支持层17。在此，如果使构成薄膜层16的无机物质的粒径小于等于例如50nm，可以精确地转录纳米级的结构体31的形状。然后，将结构体31和基片11剥离，如图11(c)所示，可以得到由薄膜层16和支持层17组成的母版压膜18，在母版压膜18的下面形成做成了结构体31的反转形状的模穴19。
随后，如图12(a)所示，使用母版压膜18使树脂、金属材料等成型，如图12(b)所示，可以在基片33上形成纳米级结构体31的复制物32。这样形成的复制物32可以应用于量子点、量子细线、量子井等。而且，也可以应用于照相刻痕晶体。
图14(a)(b)(c)是表示本发明的量子元件的制造方法的简要示意图。图14(a)所示的纳米压膜37和实施例1中的母版压膜18同样来制作，在纳米压膜37的下面形成以生物分子作为原型的纳米级的凹槽38(模穴19)。对于单一电子晶体管等情况，为部分得到细线结构，事先用电子射线石印等形成凹槽39。如图14(b)所示，在基片40的表面上形成半导体层41，在半导体层41上涂布未固化的树脂42，然后，从上面用纳米压膜37压紧，通过凹槽38和凹槽39使树脂42成型。接着，使树脂42固化后，剥离纳米压膜37，如图14(b)所示，在半导体层41上会形成由树脂42产生的点状和细线状的图案。将所述树脂产生的图案作为掩模，通过离子蚀刻，对半导体层41制作布线图案后，除去树脂42，得到由半导体层41产生的量子点43和细线44。
如果根据本发明制作量子元件，是将蛋白质等生物分子的二维排列作为原型形成纳米级的量子点等，因此，量子点等的尺寸均一性高。而且，利用蛋白质的自组装，生物分子容易整齐排列。另外，由于是压膜(复制)方式，使用纳米压膜37可以反复制作量子点等，从而可以规模化生产量子元件。
另外，如果这样可以制作均一尺寸的量子点，如上述可以促进量子点激光的实用化。而且，对于单一电子晶体管，通过使量子点的尺寸均一化，可以使各单一电子晶体管的栅电压、偏电压等电压值均一化。
实施例4图15是表示疾病诊断用的蛋白质芯片的透视图。在所述蛋白质芯片45上，如放大的示意图所示，划分设置有固定了不同种类的探针13a、13b、13c的多个区域46a、46b、46c。例如，区域46a是检测炭疽菌的区域，在其上固定的探针13a是同来源于炭疽菌的蛋白质、抗原等的靶特异性结合的蛋白质。同样，区域46b是检测天花病毒的区域，在其上固定的探针13b是同来源于天花病毒的蛋白质、抗原等的靶特异性结合的蛋白质。另外，区域46c是检测流感病毒的区域，在其上固定的探针13c是同来源于流感病毒的蛋白质、抗原等的靶特异性结合的蛋白质。
当将作为检查样品的血液滴在所述蛋白质芯片45上时，其中含有的靶47(血液中的蛋白质)结合在同所述靶47结合的特异性探针的结合部位上。例如，要是在血液中含有由天花病毒产生的靶47，所述靶47会结合在探针13b上。
由于各探针13a、13b、13c在吸附靶的前后会出现特性变化，因此，在蛋白质芯片45上滴加血液后，如图16所示，向蛋白质芯片45照射光，并接收由探针13a、13b、13c反射的光。然后，通过分析所述光，检测探针13a、13b、13c的哪个出现光学变化，或者其变化量是多少。例如，要是探针13b出现变化，可以判断在血液中含有由天花病毒产生的靶，从而，可以判断被采集所述血样的人可能患有天花。
发明效果通过本发明，可以规模化生产生物分子的固定化优越的芯片基片、使用该芯片基片的生物芯片、量子元件等。
权利要求
1.一种生物分子形状的转录方法，其特征在于，其包括步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层和所述支持层一起从所述生物分子上剥离。
2.根据权利要求1所述的生物分子形状的转录方法，其特征在于，在所述步骤1中，在排列所述生物分子前，对所述基片上排列所述生物分子的区域以外的区域进行亲水处理、疏水处理及带电处理的至少一种处理。
3.根据权利要求1所述的生物分子形状的转录方法，其特征在于，在所述步骤1中，通过在基片上二维排列抗原，然后使所述生物分子同所述抗原结合，从而使所述生物分子二维排列在所述基片上。
4.根据权利要求1所述的生物分子形状的转录方法，其特征在于，在所述步骤2中，平坦地形成所述薄膜层的上表面。
5.根据权利要求1所述的生物分子形状的转录方法，其特征在于，在所述步骤2中，通过喷溅或蒸镀无机物质形成所述薄膜层；在所述步骤3中通过电铸与所述薄膜层同样的无机物质，形成所述支持层。
6.根据权利要求5所述的生物分子形状的转录方法，其特征在于，在所述步骤3中，用于电铸的电解液的pH同生物分子的pH相等。
7.根据权利要求1所述的生物分子形状的转录方法，其特征在于，构成所述薄膜层的无机物质的粒径小于等于50nm。
8.根据权利要求1所述的生物分子形状的转录方法，其特征在于，所述薄膜层的厚度小于等于200nm。
9.一种芯片基片的制作方法，其特征在于，其包括步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层和所述支持层一起从所述生物分子上剥离，得到具有生物分子的反转形状的凹部的第1压膜；步骤5，使用所述第1压膜制作具有所述生物分子形状的复制形状的第2压膜；步骤6，使用所述第2压膜制作第1压膜的复制形状。
10.根据权利要求9所述的芯片基片的制作方法，其特征在于，在所述步骤1中，利用生物分子的自组装特性，在所述基片上二维排列所述生物分子。
11.一种生物芯片的制作方法，其特征在于，其包括步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，剥离所述基片。
12.一种生物芯片的制作方法，其特征在于，其包括步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层及所述支持层一起从所述生物分子上剥离，得到具有生物分子的反转形状的凹部的第1压膜；步骤5，使用所述第1压膜制作具有所述生物分子形状的复制形状的第2压膜；步骤6，使用所述第2压膜制作第1压膜的复制形状；步骤7，将特定的生物分子固定于所述第1压膜的复制形状所具有的凹部。
13.一种压膜，其特征在于，其通过如下步骤制作步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层和所述支持层一起从所述生物分子上剥离。
14.一种芯片基片，其特征在于，其通过如下步骤制作步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层及所述支持层一起从所述生物分子上剥离，得到具有生物分子的反转形状的凹部的第1压膜；步骤5，使用所述第1压膜制作具有所述生物分子形状的复制形状的第2压膜；步骤6，使用所述第2压膜制作第1压膜的复制形状。
15.一种压膜，其特征在于，其通过如下步骤制作步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层及所述支持层一起从所述生物分子上剥离，得到具有生物分子的反转形状的凹部的模具；步骤5，使用所述具有生物分子的反转形状的凹部的模具制作所述生物分子形状的复制形状。
16.一种生物芯片，其特征在于，其通过如下步骤制作步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，剥离所述基片。
17.一种生物芯片，其特征在于，其通过如下步骤制作步骤1，在基片上二维排列生物分子；步骤2，在所述生物分子上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层及所述支持层一起从所述生物分子上剥离，得到具有生物分子的反转形状的凹部的第1压膜；步骤5，使用所述第1压膜制作具有所述生物分子形状的复制形状的第2压膜；步骤6，使用所述第2压膜制作第1压膜的复制形状；步骤7，将特定的生物分子固定于所述第1压膜的复制形状所具有的凹部。
18.一种芯片基片，其特征在于，其通过如下步骤制作步骤1，在基片上二维排列结构体；步骤2，在所述结构体上形成由无机物质组成的薄膜层；步骤3，在所述薄膜层上形成支持层；步骤4，将所述薄膜层和所述支持层一起从所述结构体上剥离，得到具有所述结构体的反转形状的压膜；步骤5，使用所述压膜制作具有所述结构体的复制形状。
全文摘要
本发明涉及规模化生产生物芯片、蛋白质芯片、量子点、量子芯片等微小的结构体特别是纳米级的结构体的方法。其主要采用如下技术方案，在基片11上二维排列抗原12，为使探针13的结合部位同抗原12结合，朝向同一方向二维排列探针13；从探针13朝上的一侧通过喷溅或真空蒸镀在基片11上堆积无机物质形成平坦的薄膜层16，在形成的平坦的薄膜层16的上表面通过电铸法析出相同的无机物质形成支持层；随后，从基片11一起剥离薄膜层16和支持层17，得到具有生物分子形状的模穴19的母版压膜18。
文档编号G01N33/48GK1576841SQ20041007031
公开日2005年2月9日 申请日期2004年7月29日 优先权日2003年7月29日
发明者松下智彦, 青山茂, 西川武男, 津田裕子, 乘冈茂巳, 和泽铁一 申请人:欧姆龙株式会社