专利名称：用于连续的分析物传感器的聚合物膜的制作方法
用于连续的分析物传感器的聚合物膜发明领域在本文描述的装置和方法涉及在可植入的分析物传感器中使用的膜。
背景技术：
电化学传感器用于化学和医学中，以确定生物分析物的存在或浓度。这种传感器 是有用的，例如以监测糖尿病患者中的葡萄糖和危急护理事件期间的乳酸盐。已开发了用 于连续地检测和定量血糖值的多种血管内的、经皮的和可植入的传感器。许多可植入的葡 萄糖传感器引起体内的并发症，且仅提供对血糖的短期或不够精确的感测。同样地，在延长 的时间段内，许多经皮的和血管内的传感器在精确地感测和连续地报告返回葡萄糖值上具 有问题，例如，由于信号上的噪声，该噪声由干扰物种或未知的引起噪声的的事件引起。发明_既述在第一方面，提供了一种用于分析物浓度的连续测量的装置，所述装置包括感测 机构，所述感测机构被构建成产生与宿主中的分析物的浓度有关的信号；和感测膜，所述感 测膜位于感测机构上面，感测膜包括结合入其中的生物保护区域，所述生物保护区域包括 含有表面活性基团的聚合物。在第一方面的一个实施方案中，表面活性基团与聚合物共价地结合。在第一方面的一个实施方案中，表面活性基团包括表面活性端基。在第一方面的一个实施方案中，聚合物包括聚氨基甲酸乙酯且其中表面活性基团 包括硅氧烷。在第一方面的一个实施方案中，所述装置包括葡萄糖传感器，且其中聚氨基甲酸 乙酯包括柔性链段，柔性链段被构建成控制葡萄糖通过生物保护区域的通量。在第一方面的一个实施方案中，柔性链段包括选自由以下各项组成的组的聚合 物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚乙烯吡 咯烷酮。在第一方面的一个实施方案中，生物保护区域的厚度是从约1微米到约25微米。在第一方面的一个实施方案中，分析物是葡萄糖。在第一方面的一个实施方案中，感测机构包括电极。在第一方面的一个实施方案中，生物保护区域被构建成控制分析物通过其中的通量。在第一方面的一个实施方案中，感测膜还包括阻力区域(resistancedomain)，阻 力区域被构建成控制分析物通过其中的通量。在第一方面的一个实施方案中，感测膜还包括酶区域，酶区域包括催化剂。在第一方面的一个实施方案中，将催化剂结合到生物保护区域。在第一方面的一个实施方案中，所述装置还包括干扰区域，干扰区域被定位为比 酶区域更接近感测机构，其中干扰区域包括按重量计至少约25%的硅氧烷。在第一方面的一个实施方案中，聚合物包括选自由以下各项组成的组的至少一种 聚合物环氧树脂、聚烯烃、聚硅氧烷、聚醚、丙烯酸类树脂、聚酯、碳酸酯和聚氨基甲酸乙
在第一方面的一个实施方案中，表面活性基团包括硅氧烷。在第一方面的一个实施方案中，聚合物包括按重量百分比计至少约10%的硅氧焼。在第一方面的一个实施方案中，聚合物包括按重量百分比计从约19%到约40% 的硅氧烷。在第一方面的一个实施方案中，生物保护区域被构建成基本上阻止引起非恒定的 噪声的物种的作用或影响，使得总信号的不到20%对应于非恒定噪声部分。在第一方面的一个实施方案中，生物保护区域被构建成控制分析物通过其中的通 量，且基本上减少或阻止内源性的干扰物(endogenousinterferent)通过其中的通量。在第一方面的一个实施方案中，感测膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度和 体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。在第一方面的一个实施方案中，所述相关大于约0. 8。在第一方面的一个实施方案中，感测膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度和 体外葡萄糖灵敏度之间的比率。在第二方面，提供了一种用于分析物浓度的连续测量的装置，所述装置包括感测 机构，所述感测机构被构建成产生与宿主中的分析物的浓度有关的信号；以及感测膜，所 述感测膜位于感测机构上面，感测膜包括生物保护区域，所述生物保护区域包括含有表面 活性基团的聚合物，其中所述装置被构建成基本上阻止引起非恒定噪声的物种的作用或影 响，使得总信号的不到20%对应于非恒定噪声部分。在第二方面的一个实施方案中，所述装置还包括传感器电子线路，所述传感 器电子线路被构建成产生信号，其中非恒定的非分析物相关的部分在传感器开始工作 (break-in)之后基本上不促成信号至少约一天。在第二方面的一个实施方案中，所述装置还包括传感器电子线路，所述传感器电 子线路被构建成产生信号，其中非恒定的非分析物相关的部分在传感器开始工作之后基本 上不促成信号至少约三天。在第二方面的一个实施方案中，所述装置还包括传感器电子线路，所述传感器电 子线路被构建成产生信号，其中非恒定的非分析物相关的部分在传感器开始工作之后基本 上不促成信号至少约五天。在第二方面的一个实施方案中，所述装置还包括传感器电子线路，所述传感器电 子线路被构建成产生信号，其中非恒定的非分析物相关的部分在传感器开始工作之后基本 上不促成信号至少约七天。在第二方面的一个实施方案中，生物保护区域被构建成控制分析物通过其中的通 量，且基本上减少或阻止内源性的干扰物通过其中的通量。在第二方面的一个实施方案中，感测膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度和 体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。在第二方面的一个实施方案中，所述相关大于约0. 8。在第二方面的一个实施方案中，感测膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度和 体外葡萄糖灵敏度之间的比率。9
在第三方面，提供了一种用于葡萄糖浓度的连续测量的装置，所述装置包括感测 机构，所述感测机构被构建成产生与宿主中的葡萄糖的浓度相关的信号；以及感测膜，所述 感测膜位于感测机构上面，感测膜包括生物保护区域，所述生物保护区域包括与基础聚合 物共价地结合的表面活性端基。在第三方面的一个实施方案中，所述生物保护区域被构建成控制葡萄糖通过其中 的通量，且基本上减少或阻止内源性的干扰物通过其中的通量。在第三方面的一个实施方案中，所述膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度和 体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。在第三方面的一个实施方案中，所述相关大于约0. 8。在第三方面的一个实施方案中，所述膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度和 体外葡萄糖灵敏度之间的比率。在第四方面，提供了一种用于分析物浓度的连续测量的装置，所述装置包括感测 机构，所述感测机构被构建成产生与宿主中的分析物的浓度相关的信号；以及感测膜，所述 感测膜位于感测机构上面，感测膜包括生物保护区域，所述生物保护区域包括含有硅氧烷 端基的聚氨基甲酸乙酯，其中聚氨基甲酸乙酯还包括柔性链段，所述柔性链段被构建成控 制葡萄糖通过其中的通量。在第四方面的一个实施方案中，生物保护区域被构建成控制分析物通过其中的通 量，且基本上减少或阻止内源性的干扰物通过其中的通量。在第四方面的一个实施方案中，生物保护区域被构建成控制分析物通过其中的通 量，且基本上减少或阻止外源性的干扰物通过其中的通量。在第四方面的一个实施方案中，感测膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度和 体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。在第四方面的一个实施方案中，所述相关大于约0. 8。在第四方面的一个实施方案中，感测膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度和 体外葡萄糖灵敏度之间的比率。在第五方面，提供了一种用于分析物浓度的连续测量的传感器，所述传感器包括 电极和位于电极之上的膜，所述膜包括第一区域，所述第一区域包括具有表面活性基团的 聚合物，第一区域被构建成控制分析物通过其中的通量，且基本上减少或阻止内源性的干 扰物通过其中的通量；以及第二区域，所述第二区域包括酶。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约50比1的葡萄糖比氧气的渗 透率比。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约100比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约125比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约150比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约200比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。
在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约300比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第五方面的一个实施方案中，第一区域被构建成基本上减少或阻止外源性的干 扰物通过其中的通量。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有小于约1比60的葡萄糖比外源性的 干扰物的渗透率比。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有小于约1比30的葡萄糖比外源性的 干扰物的渗透率比。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有小于约1比15的葡萄糖比外源性的 干扰物的渗透率比。在第五方面的一个实施方案中，聚合物包括基础聚合物和亲水性聚合物的共混 物。在第五方面的一个实施方案中，基础聚合物是选自由以下各项组成的组的聚氨基 甲酸乙酯聚醚-氨基甲酸乙酯-脲(polyether-urethane-urea)、聚碳酸酯-氨基甲酸乙 酯、聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙 酯和聚酯-氨基甲酸乙酯。在第五方面的一个实施方案中，亲水性聚合物是选自由以下各项组成的组的聚合 物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚乙烯吡 咯烷酮。在第五方面的一个实施方案中，第一区域具有从约0. 1微米至约15微米的厚度。在第五方面的一个实施方案中，第二区域具有从约0. 1微米至约10微米的厚度。在第五方面的一个实施方案中，所述膜还包括第三区域，所述第三区域被构建成 基本上减少或阻止外源性的干扰物通过其中的通量。在第五方面的一个实施方案中，第三区域具有从约0. 01微米至约5微米的厚度。在第五方面的一个实施方案中，所述膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度和 体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。在第五方面的一个实施方案中，所述相关大于约0. 8。在第五方面的一个实施方案中，所述膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度和 体外葡萄糖灵敏度之间的比率。在第五个方面的一个实施方案中，响应于施用至宿主的外源性的干扰物的治疗剂 量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。在第五方面的一个实施方案中，传感器能够获得大于约5比1的葡萄糖信号比基 线信号的比率。在第六方面，提供了一种用于连续地检测宿主中的葡萄糖的装置，所述装置包括 第一工作电极，所述第一工作电极包括第一电活性表面，所述第一电活性表面被设置在膜 系统的酶部分下面且被构建成测量包括葡萄糖信号和基线信号的第一信号；以及第二工作 电极，所述第二工作电极包括第二电活性表面，所述第二电活性表面被设置在膜系统的非 酶部分下面且被构建成测量包括基线信号的第二信号，其中膜系统还包括位于第一工作电 极和第二工作电极中的每一个上面的生物保护区域，且其中生物保护区域被构建成基本上11减少或阻止一种或多种内源性的干扰物通过其中的通量。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有大于约50比1的葡萄糖比氧气 的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有大于约100比1的葡萄糖比氧 气的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有大于约125比1的葡萄糖比氧 气的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有大于约150比1的葡萄糖比氧 气的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有大于约200比1的葡萄糖比氧 气的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有大于约300比1的葡萄糖比氧 气的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，第一区域被构建成基本上减少或阻止外源性的干 扰物通过其中的通量。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有小于约1比60的葡萄糖比外源 性的干扰物的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有小于约1比30的葡萄糖比外源 性的干扰物的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有小于约1比15的葡萄糖比外源 性的干扰物的渗透率比。在第六方面的一个实施方案中，生物保护区域具有从约0. 1微米至约15微米的厚度。在第六方面的一个实施方案中，膜系统能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度和 体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。在第六方面的一个实施方案中，所述相关大于约0. 8。在第六方面的一个实施方案中，膜系统能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度和 体外葡萄糖灵敏度之间的比率。在第六方面的一个实施方案中，响应于施用至宿主的外源性的干扰物的治疗剂量 的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。在第六方面的一个实施方案中，所述装置能够获得大于约5比1的葡萄糖信号比 基线信号的比率。在第七方面，提供了一种用于分析物浓度的连续测量的装置，所述装置包括电极 和位于电极之上的膜，所述膜包括第一区域，第一区域包括基础聚合物和亲水性聚合物，第 一区域被构建成控制分析物通过其中的通量，且被构建成通过促进与外源性的干扰物氢键 键合而基本上减少或阻止外源性的干扰物通过其中的通量，其中响应于施用至宿主的外源 性的干扰物的治疗剂量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。在第七方面的一个实施方案中，基础聚合物是选自由以下各项组成的组的聚氨基 甲酸乙酯聚醚-氨基甲酸乙酯-脲、聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯、聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯和聚酯-氨基甲酸乙酯。在第七方面的一个实施方案中，亲水性聚合物是选自由以下各项组成的组的聚合 物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚乙烯吡 咯烷酮。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约50比1的葡萄糖比氧气的渗 透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约100比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约125比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约150比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约200比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约300比1的葡萄糖比氧气的 渗透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约1比60的葡萄糖比外源性的 干扰物的渗透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约1比30的葡萄糖比外源性的 干扰物的渗透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有大于约1比15的葡萄糖比外源性的 干扰物的渗透率比。在第七方面的一个实施方案中，第一区域具有在约0. 1微米和15微米之间的厚度。在第七方面的一个实施方案中，所述膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度和 体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。在第七方面的一个实施方案中，所述相关大于约0. 8。在第七方面的一个实施方案中，所述膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度和 体外葡萄糖灵敏度之间的比率。在第七方面的一个实施方案中，响应于施用至宿主的外源性的干扰物的治疗剂量 的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。在第七方面的一个实施方案中，所述装置能够获得大于约5比1的葡萄糖信号比 基线信号的比率。附图简述

图1是连续的分析物传感器的一个示例性的实施方案的展开图。图2A-2C是通过图1中的传感器的在线2-2处的横截面图，说明了膜系统的各种实施方案。图3是说明在非糖尿病的志愿者宿主中通过葡萄糖传感器(在传感器开始工作完 成之后)测量的信号的部分(component)的图。13
图4A是在一个实施方案中包含表面活性端基的基础聚合物的示意图。图4B是生物保护区域的示意图，显示了在生物环境中的界面(例如，胞间隙 (interstitial space)或血管空间)。图5是说明对比了双边地(bilaterally)植入在人类宿主内的对照传感器和测试 传感器的体内测试结果的图，如实施例2所描述的。图6A和图6B是说明在多于约2天时间内，来自双边地植入到大鼠内的对照传感 器(图6A)和测试传感器(图6B)的体内测试结果的图。图7是对比植入一个大鼠中的传感器的体内葡萄糖灵敏度与葡萄糖PBS溶液中的 传感器的体外葡萄糖灵敏度的图，如实施例4所描述的。图8是说明在施用醋氨酚之后从具有生物保护层的酶电极接收的信号的图，该生 物保护层由与PVP共混的硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯形成，对比了由常规的聚氨基 甲酸乙酯膜形成的生物保护层，如实施例5所描述的。图9A和图9B是说明在各种环境下基线信号比总信号的百分比的图，如实施例6 所描述的。优选实施方案的详述下面的描述和实施例详细地描述了用于提供分析物浓度的连续测量的装置和方 法的一些示例性的实施方案。应理解，存在本文描述的装置和方法的众多的变化和修改，这 些变化和修改被本发明包括。因此，某些示例性的实施方案的描述不应被认为限制本发明 的范围。^JL为了便于理解本文描述的装置和方法，下面定义了许多术语。如本文使用的术语“分析物”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人 员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于可 以被分析的生物流体(例如，血液、间质液、脑脊髓液、淋巴液、尿、汗、唾液等)中的物质或 化学成分。分析物可包括天然存在的物质、人造物质、代谢物或反应产物。在一些实施方 案中，用于通过感测区域、装置和方法测量的分析物是葡萄糖。然而，也涵盖其他分析物， 包括但不限于非羧基凝血酶原(acarboxyprothrombin)；酰基肉碱；腺嘌呤磷酸核糖转移 酶；腺苷脱氨酶；清蛋白；甲胎蛋白；氨基酸构型(精氨酸(克雷布斯循环)、组氨酸/尿刊 酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸)；andrenostenedione ；安替比林；阿拉伯糖醇 对映体；精氨酸酶；苯甲酰爱康宁(可卡因)；生物素酰胺酶；生物蝶呤；C反应蛋白；肉碱 肌肽酶；CD4 ；血浆铜蓝蛋白；鹅胆酸；氯喹；胆固醇；胆碱酯酶；共轭l-β羟胆酸；皮质醇 肌酸激酶；肌酸激酶MM同工酶；环孢菌素A ；右旋青霉胺；去乙基氯喹；脱氢表雄酮硫酸酯 DNA(乙酰化器多形性、醇脱氢酶、α 1-抗胰蛋白酶、囊性纤维化、杜兴/贝克肌营养不良、 葡糖-6-磷酸脱氢酶、血红蛋白Α、血红蛋白S、血红蛋白C、血红蛋白D、血红蛋白Ε、血红蛋 白F、D-Punjab, β -地中海贫血、乙型肝炎病毒、HCMV, HIV-U HTLV-I、利伯遗传性视神经 萎缩、MCAD、RNA、PKU、间日疟原虫、性别分化、21-脱氧皮质醇)；去丁基卤泛群；二氢蝶啶 还原酶；diptheria/破伤风抗毒素；红血球精氨酸酶；红血球原卟啉；酯酶D ；脂肪酸/酰 基甘氨酸；游离人绒毛膜促性腺激素；游离血红球卟啉；游离甲状腺素(FT4)；游离三 碘甲状腺原氨酸(FT3)；延胡索酰乙酰乙酸酶；半乳糖/半乳糖-1-磷酸盐；磷酸半乳糖尿苷酸转移酶；庆大霉素；葡糖-6-磷酸脱氢酶；谷胱甘肽；谷胱甘肽过氧化酶；甘氨胆酸；糖 基化血红蛋白；卤泛群；血红蛋白变异体；氨基己糖苷酶A ；人红血球碳酸酐酶I -羟 孕酮；次黄嘌呤转磷酸核糖基酶；免疫反应性胰蛋白酶；乳酸酯；铅；脂蛋白((a)、Β/Α-1、 β )；溶菌酶；甲氟喹；乙基西梭霉素；苯巴比妥；苯妥英；植烷酸/降植烷酸；孕酮；促乳 素；氨酰基脯氨酸二肽酶；嘌呤核苷磷酸化酶；奎宁；反三碘甲状腺原氨酸(rT3)；硒；血清 胰脂肪酶；紫苏霉素(sissomicin)；生长调节素C ；特异性抗体(腺病毒、抗核抗体、抗zeta 抗体(anti-zeta antibody)、虫媒病毒、猪疱疹病毒、登革病毒、麦地那龙线虫、细粒棘球绦 虫、痢疾阿米巴、肠道病毒、Giardia duodenalisa、幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒、疱疹病毒、 HIV-1、免疫球蛋白E (特应性病)、流感病毒、杜氏利什曼原虫、钩端螺旋体、麻疹/腮腺炎/ 风疹、麻风分支杆菌、支原体肺炎、肌红蛋白、旋盘尾丝虫、副流感病毒、恶性疟原虫、脊髓灰 质炎病毒、绿脓假单胞菌、呼吸道合胞病毒、立克次氏体(沙虱病)、曼氏裂体吸虫、刚地弓 形虫、Trepenoma pallidium、南美洲锥虫/蓝氏锥虫、水泡性口炎病毒、班氏吴策线虫、黄 热病毒)；特异性抗原(乙型肝炎病毒、HIV-1)；琥珀酰丙酮；磺胺多辛；茶碱；促甲状腺激 素(TSH)；甲状腺素(T4)；甲状腺素结合球蛋白；痕量元素；转铁蛋白；UDP-半乳糖-4-差 向异构酶；脲；尿卟啉原I合成酶；维生素A ；白细胞；和锌原卟啉。天然地存在于血液或间 质液中的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素在某些实施方案中还可以构成分析物。分析 物可天然地存在于生物流体或是内源性的，例如代谢产物、激素、抗原、抗体及类似物。可 选择地，分析物可被引入身体或是外源性的，例如用于成像的造影剂、放射性同位素、化学 试剂、基于碳氟化合物的合成血液、或药物或药物组合物，包括但不限于胰岛素；乙醇；大 麻(大麻毒质、四氢大麻酚、大麻浸膏)；吸入剂(一氧化二氮、亚硝酸戊酯、亚硝酸丁酯、氯 代烃、碳氢化合物)；可卡因(快克可卡因)；兴奋剂(安非他明、脱氧麻黄碱、利他林、苯异 妥英、苯甲吗啉、盐酸苄非他明、PreMate、盐酸邻氯苯丁胺、Sandrex、苯双甲吗啉)；镇静 剂(barbituates、甲喹酮、安定药诸如安定、利眠宁、眠尔通、舒宁、安宁、二钾氯氮)；致幻 剂(苯环利定、麦角酸、墨斯卡灵、仙人掌(peyote)、赛洛西宾)；麻醉药(海洛因、可待因、 吗啡、鸦片、哌替啶、盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚片剂(Percocet)、复方羟可酮、氢可酮镇咳 药、芬太尼、达而丰、镇痛新、复方苯乙哌啶片)；设计药(芬太尼、哌替啶、安非他明、脱氧麻 黄碱和苯环利定的类似物，例如迷魂药)；促蛋白合成类固醇；和烟碱。药物和药物组合物 的代谢产物也是涵盖的分析物。也可分析在身体内产生的诸如神经化学品和其他化学品的 分析物，例如，如抗坏血酸、尿酸、多巴胺、去甲肾上腺素、3-甲氧酪胺(3MT)、3，4-二羟基苯 乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、5_羟色胺(5HT)、和5-羟基吲哚乙酸(HlIAA)。如本文使用的短语“连续的(或持续的)分析物感测”是广义的术语，且应被赋予 对本领域的普通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含 义)，且是指但不限于其中分析物浓度的监测被连续地、持续地和或间歇地(但有规律地) 进行例如约每5到10分钟的时段。如本文使用的术语“可操作的连接(operable connection) ”、“可操作地连接 (operably connected)，，和“可操作地连接(operably linked)，，是广义的术语，且应被赋 予对本领域的普通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的 含义)，且涉及但不限于以允许组分之间的信号传输的方式与另外的组分连接的一种或多 种组分。例如，可使用一个或多个电极来检测样品中的分析物的量并将此信息转换成信号；然后信号可以被传输到电路。在这种情况下，电极“可操作地连接”到电子电路。如本文使用的术语“宿主”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员来 说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于动物(例 如人类)和植物。如本文使用的术语“电化学反应性表面”和“电活性表面”是广义的术语，且应被赋 予对本领域的普通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的 含义)，且是指但不限于电极的发生电化学反应的表面。作为一个实例，在工作电极上，由被 检测的分析物的酶催化反应产生的H2O2(过氧化氢)反应且因此产生了可测量的电流。例 如，在葡萄糖的检测中，葡萄糖氧化酶产生了作为副产物的H202。H2A与工作电极的表面反 应产生两个质子OH+)、两个电子(加_)和一个氧分子(O2)，这产生了待测电流。在反电极 的情况下，在电极表面还原可还原的物种如02，以便平衡由工作电极产生的电流。如本文使用的术语“感测区域”、“传感器”和“感测机构”是广义的术语，且应被赋 予对本领域的普通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的 含义)，且是指但不限于担负特定的分析物的检测的监测装置的区域或装置。如本文使用的术语“原始数据流”和“数据流”是广义的术语，且应被赋予对本领 域的普通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且 是指但不限于来自葡萄糖传感器的与测量的葡萄糖浓度直接有关的模拟信号或数字信号。 在一个实例中，原始数据流是通过A/D转换器由代表葡萄糖浓度的模拟信号(例如电压或 安培)转换的以“读数(count)”表示的数字数据。术语广义地包括来自基本上连续的葡萄 糖传感器的多个时间隔开的数据点，该葡萄糖传感器包括在时间间隔进行的单个测量，该 时间间隔范围从1秒的分数达到如1、2或5分钟或更长。如本文使用的术语“读数”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员来 说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于数字信 号的测量单位。在一个实例中，以读数测量的原始数据流是直接与电压有关的(例如通过 A/D转换器转换)，该电压直接与来自工作电极的电流有关。在另一个实例中，以读数测量 的反电极电压直接与电压有关。如本文使用的术语“电势”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员来 说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于在电路 中两点之间的电势差，该电势差是电流流动的起因。如本文使用的短语“远离(distal to)”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普 通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但 不限于相比于特定的参照点的在各种元件之间的空间关系。例如，传感器的一些实施方案 包括具有生物保护区域和酶区域的膜系统。如果传感器被认为是参照点，且生物保护区域 被安置为比酶区域更远离传感器，那么生物保护区域比酶区域更远离传感器。如本文使用的短语“接近”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员来 说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于相比于 特定的参照点的在各种元件之间的空间关系。例如，装置的一些实施方案包括具有生物保 护区域和酶区域的膜系统。如果传感器被认为是参照点，且酶区域被安置为比生物保护区 域更近于传感器，那么酶区域比生物保护区域更接近传感器。16
如本文使用的术语“干扰物”和“干扰物种”是广义的术语，且应被赋予对本领域 的普通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是 指但不限于在传感器中干扰感兴趣的分析物的测量而产生不能准确地表示分析物测量的 信号的作用或物种。在一个示例性的电化学传感器中，干扰物种可包括具有与待测量的分 析物的氧化电位交迭的氧化电位的化合物。如本文使用的术语“区域”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员来 说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于膜区域， 该膜区域可以是层、均勻的或不均勻的梯度(即，各向异性的)、或被提供为膜的一部分。如本文使用的术语“感测膜”和“膜系统”是广义的术语，且应被赋予对本领域的 普通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指 但不限于渗透膜或半渗透膜，它们可包括一个或多个区域且由几微米厚度或更厚的材料构 造，该材料对氧气是可渗透的且对感兴趣的分析物可能是或可能不是可渗透的。在一个实 例中，感测膜或膜系统可包括固定的葡萄糖氧化酶，该葡萄糖氧化酶使电化学反应能够发 生以便测量葡萄糖的浓度。如本文使用的术语“基线”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员来 说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且涉及但不限于分析物 传感器信号的与分析物浓度无关的部分。在葡萄糖传感器的一个实例中，基线基本上由归 因于除了葡萄糖之外的因素(例如干扰物种、非反应相关的过氧化氢或具有与过氧化氢的 氧化电位交迭的氧化电位的其他电活性物种)的信号贡献组成。在其中通过求解方程式y =mx+b来界定校正的一些实施方案中，b的值代表信号的基线。如本文使用的术语“灵敏度”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员 来说的其普通和通常的含义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于由预 定的量(单位)的被测量的分析物产生的电流的量。例如，在一个实施方案中，对于每Img/ dL的葡萄糖分析物，传感器具有从约1到约100皮安培的电流的灵敏度(或斜率)。如本文使用的，应用下面的缩写Eq和Eqs(当量)；mEq(毫克当量)；M(摩尔的)； mM(毫摩尔的)；μ M(微摩尔的)；N(当量的)；mol (摩尔)；mmol (毫摩尔)；μ mol (微摩 尔)；nmol (纳摩尔)；g(克)；mg(毫克)；Pg(微克)；Kg(千克)；L(升)；mL(毫升)； dL(分升)；1^(微升)；cm(厘米)；mm(毫米)；μπι(微米)；nm(纳米)；h和hr (小时)； min.(分钟)；s和sec.(秒)；°C (摄氏度)。纖优选的实施方案的膜系统适合与可植入的装置一起使用，该装置与生物流体接 触。例如，膜系统可与可植入的装置一起使用，例如用于监测和测定生物流体中的分析物水 平的装置，如用于监测具有糖尿病的个体的葡萄糖水平的装置。在一些实施方案中，分析物 测量装置是连续的装置。分析物测量装置可以使用任何适当的感测元件来提供原始信号， 感测元件包括但不限于包括酶的、化学的、物理的、电化学的、分光光度计的、测定偏振的、 量热的、辐射测量的、免疫化学的、或类似的元件的那些。虽然下面的描述中的一些涉及葡萄糖测量装置，包括所描述的膜系统和它们的使 用方法，但是这些膜系统并不限于在测量或监测葡萄糖的装置中使用。这些膜系统适合在 多种装置中的任一个中使用，所述装置包括例如检测和定量存在于生物流体中的其他分析物(如胆固醇、氨基酸、醇、半乳糖和乳酸酯)的装置、细胞移植装置(见，如美国专利第 6，015，572号、美国专利第5，964，745号和美国专利第6，083，523号)、药物输送装置(见， 如美国专利第5，458，631号、美国专利第5，820，589号和美国专利第5，972，369号)及类 似物。在一个实施方案中，分析物传感器是可植入的葡萄糖传感器，例如参考美国专利 第6，001, 067号和美国专利公布第US-2005-0027463-A1号中所描述的，以上专利在此通 过引用以其整体并入。在另一个实施方案中，分析物传感器是葡萄糖传感器，例如参考美 国专利公布第US-2006-0020187-A1号所描述的，该专利在此通过引用以其整体并入。在还 其他的实施方案中，传感器被构建成被植入到宿主脉管或身体外，例如在美国专利公布第 US-2007-0027385-A1号、美国专利公布第US-2008-0119703-A1号、在2007年3月洸日提 交的待审美国专利申请第11/691，426号和美国专利公布第US-2007-0197890-A1号所描述 的，以上专利在此通过引用以其整体并入。在一些实施方案中，传感器被构建为双电极传感 器，例如在美国专利公布第US-2005-0143635-A1号、美国专利公布第US-2007-0027385-A1 号、美国专利公布第US-2007-0213611-A1号和美国专利公布第US-2008-0083617-A1号 中所描述的，以上专利在此通过引用以其整体并入。在一个可选择的实施方案中，连续 的葡萄糖传感器包括传感器，诸如例如在Say等人的美国专利第6，565，509号中所描述 的。在另一个可选择的实施方案中，连续的葡萄糖传感器包括皮下传感器，诸如例如参考 Bonnecaze等人的美国专利第6，579，690号或Say等人的美国专利第6，484，046号所描 述的。在另一个可选择的实施方案中，连续的葡萄糖传感器包括可再装的皮下传感器，诸 如例如参考Colvin等人的美国专利第6，512，939号所描述的。在又一个可选择的实施方 案中，连续的葡萄糖传感器包括血管内传感器，诸如例如参考khulman等人的美国专利第 6，477，395号所描述的。在另一个可选择的实施方案中，连续的葡萄糖传感器包括血管内 传感器，例如参考Mastrototaro等人的美国专利第6，424，847号所描述的。在一些实施 方案中，电极系统可与多种已知的体内分析物传感器或监测器中的任一种一起使用，例如 Ward的美国专利第7，157，528号；Ward等人的美国专利第6，212,416号；Schulman等人 的美国专利第6，119，028号；Lesho的美国专利第6，400, 974号；Berner等人的美国专利 第6，595，919号；Kurnik等人的美国专利第6，141，573号；Sun等人的第6，122，536号； Varall等人的欧洲专利申请EP 1153571 ；Colvin等人的美国专利第6，512，939号；Slate 等人的美国专利第5，605，152号；Bessman等人的美国专利第4，431，004号；Gough等人 的美国专利第4，703，756号；Heller等人的美国专利第6，514，718号；Gough等人的美国 专利第5，985，129号；Caduff的WO专利申请公布第04/021877号；Maley等人的美国专 利第5，494，562号；Heller等人的美国专利第6，120，676号；和Guy等人的美国专利第 6，542, 765号，以上每个专利都在此通过引用以其整体并入。一般而言，应理解，所公开的实 施方案可应用于多种连续的分析物测量的装置构型。在一些实施方案中，长期的传感器(例如完全地可植入的或血管内的)被构建且 被配置成起作用达约30天或更短到约1年或更长的时间段(例如传感器工作时间(sensor session)) 0在一些实施方案中，短期的传感器(例如经皮的或血管内的传感器)被构建且 被配置成起作用达约几个小时到约30天的时间段，包括约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28 或 29 天的时间段(例如传感器工作时间)。如本文使用的术语“传感器工作时间”是广义的术语，且是指但不限于传感器被应 用于(例如，被植入)宿主或正被用于获得传感器值的时间段。例如，在一些实施方案中， 传感器工作时间从传感器植入(例如，包括将传感器插入皮下组织和将传感器放入与宿主 的循环系统连通的流体中)的时间延伸到除去传感器时的时间。示例件的葡萄糖传感器构型图1是连续的分析物传感器34 (还被称为分析物传感器)的一个示例性实施方案 的展开图，说明了感测机构。在一些实施方案中，感测机构适合插入在宿主的皮肤下，且传 感器的剩余主体(例如电子线路等)可留在体外。在所说明的实施方案中，分析物传感器 34包括两个电极，即工作电极38和至少一个另外的电极30，该另外的电极30可用作反电 极或参比电极，在下文中被称为参比电极30。所预期的是，电极可被形成为具有多种横截面形状中的任一种。例如，在一些实施 方案中，电极可被形成为具有圆形的或基本上圆形的形状，但在其他实施方案中，电极可被 形成为具有类似椭圆、多边形(例如，三角形、正方形、长方形、平行四边形、梯形、五边形、 六边形、八边形)或类似形状的横截面形状。在各种实施方案中，电极的横截面形状可以是 对称的，但在其他实施方案中，横截面形状可以是不对称的。在一些实施方案中，每个电极 可由例如具有从约0. 001英寸或更小到约0. 050英寸或更大的直径的细线形成，且由例如 电镀绝缘体、电镀线或庞大的电导材料形成。在一些实施方案中，用于形成工作电极的线的 直径可以是约 0. 002,0. 003,0. 004,0. 005,0. 006,0. 007,0. 008,0. 009,0. 01,0. 015,0. 02、 0. 025,0. 03,0. 035,0. 04或0. 045英寸。在一些实施方案中，工作电极可包括由导电材料形 成的线，例如钼、钼黑、钼铱、钯、石墨、金、碳、导电聚合物、合金或类似物。虽然所说明的电 极构型和相关的正文描述了形成传感器的一个方法，但是多种已知的传感器构型中的任一 种可与分析物传感器系统一起使用。工作电极38被构建成测量分析物的浓度，分析物例如但不限于葡萄糖、尿酸、胆 固醇、乳酸酯及类似物。例如，在用于检测葡萄糖的酶电化学传感器中，工作电极可测量由 待测分析物的酶催化反应产生的过氧化氢并且产生可测量的电流。例如，在葡萄糖的检测 中，其中葡萄糖氧化酶(GOX)产生作为副产物的H2O2，H2O2与工作电极的表面反应，产生了 两个质子OHO、两个电子(加_)和一个氧分子(O2)，这产生待测电流。绝缘体可被提供来使工作电极和参比电极电绝缘。在这个示例性的实施方案中， 工作电极38覆盖有绝缘材料，例如非导电聚合物。浸涂、喷涂、气相沉积或其他涂覆或沉积 技术可用于将绝缘材料沉积在工作电极上。在一个实施方案中，绝缘材料包括聚对二甲苯， 该聚对二甲苯由于它的强度、润滑性和电绝缘性质可以是有利的聚合物涂层。一般地，聚对 二甲苯通过气相沉积和对二甲苯(或其取代的衍生物)的聚合而产生。然而，可以使用任 何适当的绝缘材料，例如氟化聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨基甲酸乙酯、聚酰亚胺、 其他不导电聚合物或类似物。还可以使用玻璃或陶瓷材料。适合使用的其他材料包括表面 能改性的的涂层系统，例如由Bellafonte，PA的Advanced Materials Components Express 以商品名AMC18、AMC148、AMC141和AMC321销售的那些涂层系统。然而，在一些可选择的实 施方案中，工作电极可不需要绝缘体涂层。在一些实施方案中，参比电极30可仅用作参比电极，或用作双参比电极和反电 极，参比电极30由银、银/氯化银或类似物形成。在一些实施方案中，电极被并置或互相缠绕在一起或缠绕在周围，但然而，所预期的是，其他构型也是可能的。在一个实施方案中，参 比电极30成螺旋形地环绕工作电极38。线的组件然后可以可选择地用绝缘材料涂覆在一 起，类似于上面所描述的，以便提供绝缘的附件(例如，确保工作电极和参比电极在一起)。在其中配置了外部绝缘体的实施方案中，涂覆的组件结构的一部分可被剥去或以 其他方式除去，例如手工、准分子激光、化学浸蚀、激光消融、喷棱角砂或类似方法，以暴露 电活性表面。可选择地，电极的一部分可在沉积绝缘体之前被遮盖，以便维持暴露的电活性 表面区域。在一些实施方案中，通过绝缘材料形成径向窗口(radial window)，以暴露工作电 极的圆周的电活性表面。另外，参比电极的电活性表面的部分(section)被暴露。例如，可 在外部绝缘层沉积期间遮盖电活性表面的部分或在外部绝缘层沉积之后蚀刻电活性表面 的部分。在一些应用中，细胞攻击传感器或细胞迁移到传感器可导致装置的灵敏度或功能 下降，特别是在植入的第一天之后。然而，当暴露的电活性表面被圆周地分布在传感器周围 (例如，如以径向窗口)时，有效的用于反应的表面区域可被充分地分布，以便使传感器的 局部细胞侵入对传感器信号的影响最小。可选择地，可形成切向暴露的电活性窗口，例如， 通过仅剥离涂覆的组件结构的一侧。在其他可选择的实施方案中，在涂覆的组件结构的顶 端可提供窗口，使得在传感器的顶端暴露电活性表面。还可使用其他用于暴露电活性表面 的方法和构型。在一些可选择的实施方案中，可在组件内包括另外的电极，例如，三电极系统(工 作电极、参比电极和反电极)和另外的工作电极(例如，可用来产生氧气的电极，被构建为 基线减去(baseline subtracting)电极的电极，或被构建成测量另外的分析物的电极)。 美国专利第7,081, 195号、美国专利公布第US-2005-0143635-A1号和美国专利公布第 US-2007-0027385-A1号(以上每一个专利在此通过引用并入)，描述了一些用于实施和使 用另外的工作电极、反电极和参比电极的系统和方法。在其中传感器包括两个工作电极的 一个实施方案中，两个工作电极被并置，参比电极被配置在两个工作电极周围(例如成螺 旋形地缠绕)。在一些实施方案中，其中提供了两个或更多个工作电极，可沿着传感器的长 度(例如围绕参比电极、绝缘棒或其他支撑结构)形成双螺旋状、三螺旋状、四螺旋状等螺 旋状构型的工作电极。所得到的电极系统可被构建有合适的膜系统，其中第一工作电极被 构建成测量包括葡萄糖信号和基线信号的第一信号，且另外的工作电极被构建成测量仅由 基线信号组成的基线信号。在这些实施方案中，第二工作电极可被构建成基本上类似于第 一工作电极，但没有放置于其上的酶。这样，基线信号可被测定并被从第一信号中减去而产 生不同的信号，即仅葡萄糖的信号，该信号基本上不受基线或干扰物种对信号的波动的影 响，例如美国专利公布第US-2005-0143635-A1号、美国专利公布第US-2007-0027385-A1号 和美国专利公布第US-2007-0213611-A1号以及美国专利公布第US-2008-0083617-A1号中 所描述的，以上专利在此通过引用以其整体并入。已发现，在包括两个工作电极的一些电极系统中，S卩，在一些双电极系统中，工作 电极有时可以稍微地不同于彼此。例如，两个工作电极，即使是从一个工厂制造，可稍微地 在厚度或渗透性上不同，这是因为电极在制造时对环境条件(例如温度、湿度)的高灵敏 度。因此，双电极系统的工作电极有时可以具有变化的扩散、膜厚度和扩散特性。因此，上 面描述的不同的信号(即仅葡萄糖的信号，其由从第一信号减去基线信号而产生)可能不是完全地准确。为减轻此状况，所预期的是，在一些双电极系统中，两个工作电极可被制造 成具有一种或多种膜，每种膜都包括生物保护层，这在本文其它地方更详细地描述。下面的 实施例6详细地描述了用其中传感器包括两个工作电极的一个实施方案获到的减去干扰 相关的信号的结果，两个工作电极中的每一个由生物保护层覆盖。所预期的是，感测区域可包括多种电极构型中的任一种。例如，在一些实施方案 中，除了一个或多个葡萄糖测量工作电极之外，感测区域还可包括与工作电极结合的参比 电极或其他电极。在这些特定的实施方案中，传感电极还可包括与一个或多个可选择的辅 助工作电极结合的单独的参比电极或反电极。在其他实施方案中，感测区域可包括葡萄糖 测量工作电极、辅助工作电极、两个反电极(每一个工作电极对应一个反电极)和一个共享 的参比电极。在另外其他的实施方案中，感测区域可包括葡萄糖测量工作电极、辅助工作电 极、两个参比电极和一个共享的反电极。美国专利公布第US-2008-0119703-A1号和美国专利公布第US-2005-0M5799-A1 号描述了用于在不同的身体部位使用连续的传感器的另外的构型。在一些实施方案中，传 感器被构建成经皮植入宿主中。在可选择的实施方案中，传感器被构建成插入循环系统，例 如周围静脉或动脉中。然而，在其他实施方案中，传感器被构建成插入中心循环系统，例如 但不限于腔静脉中。在还其他实施方案中，可将传感器放置在体外循环系统中，例如但不限 于提供到血管的身体外入口的血管内接入装置、静脉内流体输注系统、身体外的血液化学 分析装置、透析机器、心肺机(即，当心脏在心脏手术期间停止时用于提供血液循环和充氧 的装置)等。在还其他的实施方案中，传感器可以被构建成完全地可植入的，如美国专利第 6,001,067号中所描述的。图2A是通过图1中的传感器的在线2-2处的横截面图，说明了膜系统32的一个 实施方案。在这个特定的实施方案中，膜系统包括酶区域42、扩散阻力区域44和位于工作 电极38周围的生物保护区域46，在本文其他地方更详细描述了以上所有区域。在一些实施 方案中，整体的扩散阻力区域和生物保护区域可被包括在膜系统中(例如，其中两个区域 的功能性被并入到一个区域，即生物保护区域)。在一些实施方案中，传感器被构建成短期 植入(例如，从约1到30天)。然而，应理解，膜系统32可以被修改以在其他装置中使用， 例如通过仅包括区域中的一个或多个、或另外的区域。在一些实施方案中，膜系统可包括生物保护区域46，其还被称为细胞不可渗透的 区域或生物干扰区域，包括表面改性的基础聚合物，如本文其他地方更详细描述的。然而， 一些实施方案的感测膜32还可包括多个区域或层，该区域或层包括例如电极区域(例如， 如在图2C中所说明的)、干扰区域(例如，如在图2B中所说明的)、或细胞分裂区域(未显 示)，如在本文其他地方和美国专利公布第US-2006-0036145-A1号中更详细描述的，该专 利在此通过引用以其整体并入。应理解，被修改用于其他传感器的感测膜，例如可包括更少或另外的层。例如，在 一些实施方案中，膜系统可包括一个电极层、一个酶层和两个生物保护层，但在其他实施方 案中，膜系统可包括一个电极层、两个酶层和一个生物保护层。在一些实施方案中，生物保 护层可以被构建成起到扩散阻力区域的作用并控制分析物(例如葡萄糖)到达下面的膜层 的通量。在一些实施方案中，可由以下材料形成感测膜中的一个或多个区域，例如硅氧烷、21聚四氟乙烯、聚乙烯-共聚-四氟乙烯、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、生物稳定的聚四氟乙烯、 聚氨基甲酸乙酯的均聚物、共聚物、三元共聚物，聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏氟乙烯 (PVDF)、聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨基 甲酸乙酯、纤维素聚合物、聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)以及其共聚物和共混物，聚砜和 其嵌段共聚物，包括，例如二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交替共聚物、无规共聚物和接枝共 聚物。在一些实施方案中，可使用已知的薄膜或厚膜技术(例如喷雾、电沉积、浸渍或类 似技术)将感测膜沉积在电极材料的电活性表面。应理解，位于工作电极上面的感测膜并 不需要具有与位于参比电极上面的感测膜相同的结构；例如，沉积在工作电极上面的膜区 域并不必定需要被沉积在参比电极或反电极上面。虽然在图2A-2C中说明的示例性实施方案包括圆周地延伸的膜系统，但本文所描 述的膜可应用于任何平面的或非平面的表面，例如Say等人的美国专利第6，565，509号的 基于衬底的传感器结构。传感器电子线路一般而言，分析物传感器系统具有与其结合的电子线路，其还被称为“计算机系 统”，该计算机系统可包括硬件、固件或软件，它们使得能够进行与宿主中的分析物水平相 关的测量和数据处理。在电化学传感器的一个示例性实施方案中，电子线路包括稳压器、 用于给传感器提供电力的电源和可用于信号处理的其他部件。在另外的实施方案中，电子 线路中的一些或所有可以与传感器或电子线路的其他部分有线或无线通信。例如，配置在 装置上的稳压器可以用线连接到放置在床旁的剩余的电子线路(例如处理器、记录器、发 送器、接收器等)。在另一个实例中，电子线路的一些部分无线地连接到电子线路的另一 部分(例如接收器)，例如通过红外(IR)或RF。所预期的是，电子线路的其他实施方案可 以用于提供传感器数据输出，例如在美国专利公布第US-2005-0192557-A1号、美国专利公 布第US-2005-0M5795-A1号、美国专利公布第US-2005-0M5795-A1号和美国专利公布第 US-2005-0M5795-A1号、美国专利公布第US-2008-0119703-A1号以及在2007年3月洸日 递交的美国专利申请第11/691，似6号中描述的那些，以上每一个专利在此通过引用以其 整体并入。在一个优选的实施方案中，稳压器可操作地连接到电极(如本文其他地方所描述 的)，该稳压器加偏压到传感器使得能够进行指示宿主中的分析物浓度的电流信号的测量 (还被称为模拟部分)。在一些实施方案中，稳压器包括将电流转化成电压的电阻器。在一 些可选择的实施方案中，提供了电流到频率的转换器，该转换器被构建成例如使用电荷计 数装置(charge counting device)连续地积分所测量的电流。在一些实施方案中，电子线 路包括A/D转换器，该A/D转换器将模拟信号数字化成数字信号，其还被称为用于处理的 “读数”。因此，以读数表示的所得到的原始数据流，还被称为原始传感器数据，与通过稳压 器测量的电流直接相关。一般而言，电子线路包括处理器模块，该处理器模块包括控制传感器系统的处理 的中央控制单元。在一些实施方案中，处理器模块包括微处理器，然而除了微处理器之外 的计算机系统可用来处理如本文所描述的数据，例如ASIC可用于传感器的中央处理中的 一些或全部。处理器通常提供半永久性数据存储，例如存储如传感器标识符(ID)的数据和编程以处理数据流(例如编程以进行数据平滑或信号伪像的替换，如在美国专利公布第 US-2005-0043598-A1号中所描述的)。处理器另外地可用于系统的高速缓冲存储器，例如 用于暂时地存储最近的传感器数据。在一些实施方案中，处理器模块包括存储器存储部件 如ROM、RAM、动态RAM、静态RAM、非静态RAM、EEPR0M、可重写的ROM、闪速存储器及类似物。在一些实施方案中，处理器模块包括被构建为平滑原始数据流的数字滤波器，例 如无限冲击响应(IIR)或有限冲击响应(FIR)滤波器。一般地，数字滤波器被编程为对以 预定的时间间隔(还被称为采样速率)采样的数据进行滤波。在一些实施方案中，其中稳 压器被构建成以离散时间间隔测量分析物，这些时间间隔决定了数字滤波器的采样速率。 在一些可选择的实施方案中，其中稳压器被构建成例如使用如上所描述的电流-频率转换 器来连续地测量分析物，可将处理器模块编程为以预定的时间间隔从A/D转换器得到数字 值，预定的时间间隔还被称为采集时间。在这些可选择的实施方案中，由于电流测量的连续 性，对通过处理器获得的值在采集时间内有利地求平均。因此，采集时间决定了数字滤波器 的采样速率。在一些实施方案中，处理器模块被构建成建立数据包以传输到外部源，例如RF传 输到接收器。一般地，数据包包括多个比特，该多个比特可包括前同步码、标识电子单元、接 收器或两者(例如传感器ID码)的唯一标识符、数据(例如原始数据、滤过的数据或积分 值)或误差检测或修正。优选地，数据(传输)包具有从约8比特到约128比特的长度，优 选约48比特；然而，在特定的实施方案中可以期望更大或更小的包。处理器模块可被构建 成传输原始数据或滤过的数据的任何组合。在一个示例性的实施方案中，传输包包括固定 的前同步码、电子单元的唯一 ID、简单五分钟平均的(例如积分的)传感器数据值和循环冗 余码(CRC)。在一些实施方案中，处理器还实施了处理，例如存储数据、分析数据流、校正分析 物传感数据、估计分析物值、对比所估计的分析物值和时间对应的所测量的分析物值、分析 估计的分析物值的变化、下载数据以及通过提供分析物值、提示、消息、警告、警报及类似物 来控制用户界面。在这种情况下，处理器包括实施在本文所描述的处理的硬件和软件，例如 提供了永久或半永久的数据存储的闪速存储器以及存储了系统的高速缓冲存储器且有助 于数据处理的随机存取存储器(RAM)，闪速存储器存储诸如传感器ID、接收器ID的数据，以 及编程为处理数据流(例如，编程以实施估计和本文其他地方所描述的其他算法)。可选 择地，数据处理的某部分(如本文其他地方参考处理器所描述的)可在另一个(例如远程 的)处理器完成且可被构建成成与处理器有线连接或无线连接。在一些实施方案中，输出模块和处理器为整体或可操作地与处理器连接，该输出 模块包括编程为基于从传感器系统接收的数据流产生输出，且输出模块的处理发生在处理 器中。在一些实施方案中，经由用户界面产生输出。噪声一般地，可植入的传感器测量与宿主中的感兴趣的分析物相关的信号。例如，电化 学传感器可测量宿主中的葡萄糖、肌酸酐或脲，宿主例如动物(如人类)。一般地，将信号用 数学方法转换成指示分析物状况的数值，例如分析物浓度，如本文其他地方更详细描述的。 通常，由常规的分析物传感器产生的信号包括一些噪声。噪声在临床上是重要的，这是因为 噪声可引起误差并且可降低传感器性能，例如通过提供造成分析物浓度呈现出高于或低于实际的分析物浓度的信号。例如，向上的或高的噪声(如引起信号增大的噪声)可引起宿 主的葡萄糖浓度的读数呈现出高于实际值，这又可导致不适当的治疗决定。同样地，向下的 或低的噪声(如引起信号减小的噪声)可引起宿主的葡萄糖浓度的读数呈现出低于它的实 际值，这同样又可导致不适当的治疗决定。因此，噪声减少是需要的。通常，可将由传感器检测的信号分解成其组成部分。例如，在酶电化学分析物传感 器中，优选地，在传感器开始工作完成之后，总信号可被分成代表分析物(例如，葡萄糖)浓 度的“分析物部分”和由非分析物相关的物种引起的“噪声部分”，该非分析物相关的物种在 外加电压下具有基本上与分析物(或测量的物种，如H2O2)的氧化还原电势交迭的氧化还原 电势。噪声部分还可被分成其组成部分，例如恒定噪声和非恒定噪声。传感器经历某一水 平的噪声不是异常的。通常，“恒定噪声”(有时被称为恒定背景或基线)由随着时间相对 稳定的非分析物相关的因素引起，该因素包括但不限于由通常恒定的(如每日)的代谢过 程产生的电活性物种。恒定噪声在宿主之间可广泛变化。相反，“非恒定噪声”(有时被称 为非恒定背景)通常由非恒定的、非分析物相关的物种(例如引起非恒定噪声的电活性物 种)引起，该非恒定的、非分析物相关的物种可在暂现事件期间例如宿主代谢过程(如创伤 愈合或响应疾病)期间或由于某些化合物(如某些药物)的摄取而产生。在一些情况下， 噪声可由多种引起噪声的电活性物种引起，在本文其他地方详细讨论该引起噪声的电活性 物种。图3是说明在非糖尿病的志愿者宿主中通过经皮葡萄糖传感器(在传感器开始工 作完成之后)测量的信号的部分的图。Y轴指示由传感器测量的信号幅度(以读数表示)。 由传感器收集的总信号由线1000表示，该线1000包括涉及葡萄糖、恒定噪声和非恒定噪声 的部分，这在本文其他地方更详细描述。在一些实施方案中，总信号是原始数据流，该原始 数据流可包括平均信号或积分信号，例如使用电荷计数装置。总信号的非恒定噪声部分由线1010表示。通过使用多种已知的滤波技术中的 任一种对总信号1000进行滤波以获得滤过的信号1020，且然后从总信号1000减去滤 过的信号1020，可获得总信号1000的非恒定噪声部分1010。在一些实施方案中，可使 用η(如10)个最新采样的传感器值的线性回归分析来对总信号进行滤波。在一些实施 方案中，可使用非线性回归来对总信号进行滤波。在一些实施方案中，可使用裁剪回归 (trimmedregression)来对总信号进行滤波，裁剪回归是裁剪回归均值(例如，在排除离开 回归线的任何点的大偏移之后)的线性回归。在一些实施方案中，在传感器以预定的采样 速率(例如每30秒)记录葡萄糖测量之后，传感器计算了裁剪均值(例如，从数据集中去 除最高和最低测量)且然后对剩余的测量进行回归以估计葡萄糖值。在一些实施方案中， 可使用诸如有限冲击响应(FIR)滤波器的非回归滤波器来总信号进行滤波。HR滤波器是 数字信号滤波器，其中输出的每一采样是输入的过往采样和当前采样的加权和，仅使用一 些有限数量的过往采样。在一些实施方案中，可使用诸如无限冲击响应(IIR)滤波器的回 归滤波器来对总信号进行滤波。HR滤波器是一种类型的数字信号滤波器，其中输出的每 一采样是输入的过往采样和当前采样的加权和。在一些实施方案中，可使用最大平均(最 大平均)滤波算法对总信进行号滤波，该算法基于以下发现来平滑数据例如，在人体中植 入葡萄糖传感器之后观察到的大部分的信号伪像，不是均勻地分布在实际的血糖水平之上 或之下。已观察到，许多数据集事实上的特征是延伸的周期，其中噪声显示出倾向于向下24地离开具有偶然的高尖峰信号的最大值。为了克服这些向下倾向的信号伪像，最大平均计 算跟踪最高的传感器值，且放弃大批的较低值。另外地，最大平均法被设计成减少具有来 自高尖峰信号的非生理性地高的数据的数据污染。最大平均计算以采样间隔(例如每30 秒)平滑数据，以便以较不频繁的传输间隔(例如每5分钟)传输给接收器，以使得非生理 数据的影响最小化。首先，微处理器在采样数据点的第一集(例如，5个连续的、已接收的、 30秒的数据点)中寻找和存储最大的传感器读数值。移帧时间窗口(frame shift time window)为采样数据的每一集(例如，每一 5点循环长度)寻找最大的传感器读数值和存储 每一个最大值。然后微处理器为每一采样间隔(例如每30秒)计算这些最大值的移动平 均(rolling average)(例如，5点平均)。周期性地(如每第10个间隔)，传感器将移动 平均的当前最大值输出到接收器(例如，在最后的10个30秒间隔结束时作为段时间(例 如5分钟)的经平滑的值而输出)。在一些实施方案中，可使用“可能性替换方法的圆锥体 (Coneof Possibility Replacement Method) ”对总信号进行滤波，该方法使用生理信息和 葡萄糖信号值以便定义在人体内的生理上可行的葡萄糖信号值的“圆锥体”。特别地，生理 信息取决于从文献中的连续研究和我们自己的观察获得的生理参数。第一生理参数使用了 在人体中的葡萄糖的最大持续变化速率(例如约^ig/dl/min至6mg/dl/min)和葡萄糖变 化速率的最大持续加速度(例如约0. 1至0. 2mg/min/min)。第二生理参数使用了以下知识 葡萄糖的变化速率在最大值和最小值时是最低的，最大值和最小值在患者的治疗中是具有 最大风险的区域。第三生理参数使用了以下事实沿着特定的时间段(例如约20-25分钟) 内的曲线的任何点的曲线形状的最佳解决方案是直线。应注意，在一些例子中，最大变化速 率可以变窄。因此，另外的生理数据可以用来修改强加于用于传感器葡萄糖值的可能性替 换方法的圆锥体上的限制。例如，当实验对象躺下或睡眠时，每分钟变化速率的最大值可以 较低；另一方面，例如当实验对象正在锻炼时，每分钟变化速率的最大值可以较高。在一些 实施方案中，在来自电化学葡萄糖传感器的信号伪像的正检测期间，可使用电极电位中的 参比变化来估计葡萄糖传感器数据而对总信号进行滤波；在这个实施方案中，电化学葡萄 糖传感器包括工作电极、反电极和参比电极。这个方法开发了参比电极的作用，这是因为它 漂移以补偿反电极在缺氧、PH变化或温度变化时的局限。在参比漂移方法的可选择的实施 中，因此可基于在参比电极中测量的变化而实施多种算法。线性算法及类似物适合用于解 释参比电极漂移和限制信号噪声的非葡萄糖速率之间的直接关系，使得可以衍生出到信号 噪声补偿的合适转化。信号滤波的另外的描述可在美国专利公布第US-2005-0043598-A1 号中找到。恒定噪声信号部分1030可通过使用参比数据校正传感器信号而获得，例如从手 持血糖仪或类似物获得的一个或多个血糖值，从中可以获得回归的基线“b”，代表恒定噪声 信号部分1030。分析物信号部分1040可通过从滤过的信号1020中减去恒定噪声信号部分1030而获得。通常，非恒定噪声由干扰物种(引起非恒定噪声的物种)引起，该干扰物种可以是 化合物，例如已施用至宿主的药物、或宿主的各种代谢过程间歇地产生的产物。示例性的干 扰物包括但不限于各种药物(如醋氨酚)、来自外部源的H2A (如在传感器膜系统外部产生 的)和反应性代谢物种(如反应性氧气和氮气物种、一些激素等)。一些已知的对于葡萄糖传感器的干扰物种包括但不限于醋氨酚、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黄 碱、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸酯、四环素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯和尿酸。在可植入的葡萄糖传感器的一些实验中，观察到在一些宿主间歇地固定不动时， 例如在睡眠或久坐期间，噪声增加。当宿主又开始移动时，噪声很快消失。发生在间歇、久 坐时的噪声(有时称为间歇久坐噪声)可发生在相对不活跃的时期，例如睡眠。非恒定的 非分析物相关的因素可引起间歇久坐噪声，例如在植入了不用酶制造的酶型葡萄糖传感器 的非糖尿病个体的一个示例性的研究中所观察到的。这些传感器(没有酶)不能与葡萄糖 反应或测量葡萄糖，且因此提供了仅由于非葡萄糖作用引起的信号(例如恒定噪声和非恒 定噪声)。在久坐时(例如睡眠时)，在传感器上观察到大量的、持续的信号。然后，当宿主 起床和来回移动时，信号很快改正。作为对照，进行了体外实验以测定传感器部分是否可能 过滤(leached)到传感器周围的区域且引起噪声，但没有检测到任何东西。从这些结果，可 认为宿主产生的非分析物相关的反应物扩散到电极且产生了意想不到的非恒定噪声信号。干扰物干扰物是可能引起传感器产生错误的正或负的分析物信号(例如与分析物无关 的信号)的分子或其他物种。一些干扰物在传感器的电化学反应性表面减少或氧化，而其 他干扰物干扰了用来与待测分析物反应的酶(例如葡萄糖氧化酶)的能力。还有其他干扰 物与酶(例如葡萄糖氧化酶)反应而产生了电化学活性的副产物。干扰物可夸大或遮盖响 应信号，因此导致错误或是人误解的结果。例如，错误的正信号可能引起宿主的分析物浓度 (例如葡萄糖浓度)高于真实的分析物浓度。错误的正信号可能造成在一些常规的传感器 中的临床上的重大问题。例如在严峻的血糖过低的形势下，其中宿主已吞下干扰物(例如 醋氨酚)，得到的假的高葡萄糖信号可能导致宿主相信他血糖正常或血糖过高。作为回应， 宿主可能做出不合适的治疗决定，例如在合适的做法可能是开始吃东西时给自己注射太多 胰岛素或不采取任何行动。反过来，这个不合适的行动或不行动可能导致宿主的危险的血 糖过低事件。因此，期望膜系统可以改进而基本上减少或消除干扰物对分析物测量的影响。 如本文其他地方所更详细描述的，所预期的是，具有一个或多个能阻止或基本上减少分析 物流到电极的电活性表面上的区域的膜系统可减少噪声和提高传感器精确性。关于分析物传感器，所预期的是，多个类型的干扰物可能引起不准确的读数。一 种类型的干扰物在本文定义为“外源性的干扰物”。如本文使用的术语“外源性的干扰物” 是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员来说的其普通和通常的含义(且不应 被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于影响葡萄糖的测量和存在于宿主中而来源 于体外的干扰物，且可包括施用至人的物品，例如药剂、药物、食物或药草，无论是静脉注射 地、口服、局部地施用的。举例来说，宿主吞下的醋氨酚或注射到宿主的利多卡因在本文可 被认为是外源性的干扰物。另一类型的干扰物在本文定义为“内源性的干扰物”。如本文使用的术语“内源性 的干扰物”是广义的术语，且应被赋予对本领域的普通技术人员来说的其普通和通常的含 义(且不应被限于特定的或专用的含义)，且是指但不限于影响葡萄糖的测量和来源于体 内的干扰物，且因此包括来源于在细胞代谢(由于创伤愈合)时产生的物种或代谢物的干 扰物。尽管不希望被理论束缚，但认为电活性干扰物的局部积累，如来源于细胞代谢和创伤26愈合的电活性代谢物，可能干扰传感器功能和引起早期的间歇、久坐的噪声。当身体的部分 被挤压时或当身体不活跃时，局部的淋巴淤血，也可能部分地引起干扰物(例如电活性代 谢物)的这个局部积累。应注意，内源性的干扰物以不同于外源性的干扰物的方式可与膜 系统反应。内源性的干扰物可包括但不限于具有以下各项的化合物电活性酸、胺基或巯 基、脲(例如作为肾衰竭的结果)、乳酸、磷酸酯、柠檬酸酯、过氧化物、氨基酸(例如L-精氨 酸)、氨基酸前体或分解产物、一氧化氮(NO)、N0_供体、NO-前体、或其他电活性物种或如在 细胞代谢或创伤愈合时产生的代谢物。噪声减少的膜系统在一些实施方案中，连续的传感器可具有生物保护区域，该生物保护区域包括聚 合物，该聚合物含有一个或多个表面活性基团，该表面活性基团被构建成基本上减少或阻 止引起非恒定噪声的物种的作用或影响。在这些实施方案中的一些中，减少或阻止引起非 恒定噪声的物种的作用或影响可使得信号的非恒定噪声部分少于总信号的约60%、50%、 40 %、30 %、20 %或10 %。在一些实施方案中，传感器可包括至少一个电极和电子线路，该电 子线路被构建成提供在电极处测量的信号。该测量的信号可被分解(例如在传感器开始工 作之后)为其组成部分，组成部分可包括但不限于基本上分析物相关的部分、基本上恒定 的非分析物相关的部分(例如恒定噪声)和基本上非恒定的非分析物相关的部分(例如非 恒定噪声)。在这些实施方案中的一些中，传感器可被构建成使得基本上非恒定的非分析 物相关的部分不会基本上促成信号至少约一天或两天。在一些实施方案中，非恒定噪声的 信号贡献在至少约一天的时间段内可小于信号(即，总信号)的约eO^jO^dO^dO^、 20%或10%，但在其他实施方案中，时间段可以是至少约两天、三天、四天、五天、六天、七天 或更多天，包括数周或数月，且非恒定噪声的信号贡献可以小于约18^^16^^14^^12 ^ 川^川^^^力^^^”^二^或1%。所预期的是，在一些实施方案中，传感器可被构建 成使得分析物相关的部分的信号贡献在至少约一天的时间段内为总信号的至少约50%、 60^^70^^80^^90%或更多；但在一些实施方案中，时间段可以是至少约两天、三天、四 天、五天、六天、七天或更多天，包括数周或数月，且分析物相关的部分的信号贡献可以为 至少约 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、82%、84%、86%、88%、90%、91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或更多。总信号的信号部分的百分比可以使用定量信号部分和总信号的幅度的多种方法 来确定，从中可计算每一个部分的百分比贡献。在一些实施方案中，信号部分可通过对比一 个时间段内的每一个信号部分的峰-峰幅度来定量，借此可将每一个部分的峰-峰幅度与 总信号的峰-峰幅度对比以确定其占总信号的百分比。在一些实施方案中，信号部分可通 过确定一个时间段内的信号部分的均方根(冊幻来定量。在信号部分的均方根分析的一个 示例中，信号部分可使用下式来定量
权利要求
1.一种用于分析物浓度的连续测量的装置，所述装置包括感测机构，所述感测机构被构建成产生与宿主中的分析物的浓度有关的信号；以及 感测膜，所述感测膜位于所述感测机构上面，所述感测膜包括结合在其中的生物保护 区域，所述生物保护区域包括含有表面活性基团的聚合物。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述表面活性基团共价地结合到所述聚合物。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述表面活性基团包括表面活性端基。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述聚合物包括聚氨基甲酸乙酯且其中所述表面 活性基团包括硅氧烷。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述装置包括葡萄糖传感器，且其中所述聚氨基 甲酸乙酯包括柔性链段，所述柔性链段被构建成控制葡萄糖通过所述生物保护区域的通 量。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述柔性链段包括选自由以下各项组成的组的聚 合物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚乙烯 吡咯烷酮。
7.根据权利要求5所述的装置，其中所述生物保护区域的厚度是从约1微米至约25微米。
8.根据权利要求1所述的装置，其中所述分析物是葡萄糖。
9.根据权利要求1所述的装置，其中所述感测机构包括电极。
10.根据权利要求1所述的装置，其中所述生物保护区域被构建成控制所述分析物通 过其中的通量。
11.根据权利要求1所述的装置，其中所述感测膜还包括阻力区域，所述阻力区域被构 建成控制所述分析物通过其中的通量。
12.根据权利要求1所述的装置，其中所述感测膜还包括酶区域，所述酶区域包括催化剂。
13.根据权利要求12所述的装置，其中将所述催化剂结合到所述生物保护区域中。
14.根据权利要求12所述的装置，所述装置还包括干扰区域，所述干扰区域被定位为 比所述酶区域更接近所述感测机构，其中所述干扰区域包括按重量计至少约25%的硅氧焼。
15.根据权利要求1所述的装置，其中所述聚合物包括选自由以下各项组成的组的至 少一种聚合物环氧树脂、聚烯烃、聚硅氧烷、聚醚、丙烯酸类树脂、聚酯、碳酸酯和聚氨基甲 酸乙酯。
16.根据权利要求1所述的装置，其中所述表面活性基团包括硅氧烷。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述聚合物包括按重量百分比计至少约10%的硅氧烷。
18.根据权利要求16所述的装置，其中所述聚合物包括按重量百分比计从约19%至约 40%的硅氧烷。
19.根据权利要求16所述的装置，其中所述生物保护区域被构建成基本上阻止引起非 恒定噪声的物种的作用或影响，使得总信号的不到20%对应于非恒定噪声部分。
20.根据权利要求1所述的装置，其中所述生物保护区域被构建成控制分析物通过其中的通量且基本上减少或阻止内源性的干扰物通过其中的通量。
21.根据权利要求1所述的装置，其中所述感测膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵 敏度和体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。
22.根据权利要求21所述的装置，其中所述相关大于约0.8。
23.根据权利要求1所述的装置，其中所述感测膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏 度和体外葡萄糖灵敏度之间的比率。
24.一种用于分析物浓度的连续测量的装置，所述装置包括感测机构，所述感测机构被构建成产生与宿主中的分析物的浓度有关的信号；以及感测膜，所述感测膜位于所述感测机构上面，所述感测膜包括生物保护区域，所述生物 保护区域包括含有表面活性基团的聚合物，其中所述装置被构建成基本上阻止引起非恒定 噪声的物种的作用或影响，使得总信号的不到20%对应于非恒定噪声部分。
25.根据权利要求M所述的装置，所述装置还包括传感器电子线路，所述传感器电子 线路被构建成产生信号，其中非恒定的非分析物相关的部分在传感器开始工作之后基本上 不促成所述信号至少约一天。
26.根据权利要求M所述的装置，所述装置还包括传感器电子线路，所述传感器电子 线路被构建成产生信号，其中非恒定的非分析物相关的部分在传感器开始工作之后基本上 不促成所述信号至少约三天。
27.根据权利要求M所述的装置，所述装置还包括传感器电子线路，所述传感器电子 线路被构建成产生信号，其中非恒定的非分析物相关的部分在传感器开始工作之后基本上 不促成所述信号至少约五天。
28.根据权利要求M所述的装置，所述装置还包括传感器电子线路，所述传感器电子 线路被构建成产生信号，其中非恒定的非分析物相关的部分在传感器开始工作之后基本上 不促成所述信号至少约七天。
29.根据权利要求M所述的装置，其中所述生物保护区域被构建成控制分析物通过其 中的通量且基本上减少或阻止内源性的干扰物通过其中的通量。
30.根据权利要求M所述的装置，其中所述感测膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵 敏度和体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。
31.根据权利要求30所述的装置，其中所述相关大于约0.8。
32.根据权利要求M所述的装置，其中所述感测膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵 敏度和体外葡萄糖灵敏度之间的比率。
33.一种用于葡萄糖浓度的连续测量的装置，所述装置包括感测机构，所述感测机构被构建成产生与宿主中的葡萄糖的浓度有关的信号；以及感测膜，所述感测膜位于所述感测机构上面，所述感测膜包括生物保护区域，所述生物 保护区域包括共价地结合到基础聚合物的表面活性端基。
34.根据权利要求33所述的装置，其中所述生物保护区域被构建成控制葡萄糖通过其 中的通量且基本上减少或阻止内源性的干扰物通过其中的通量。
35.根据权利要求33所述的装置，其中所述膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度 和体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。
36.根据权利要求35所述的装置，其中所述相关大于约0.8。
37.根据权利要求33所述的装置，其中所述膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度 和体外葡萄糖灵敏度之间的比率。
38.一种用于分析物浓度的连续测量的装置，所述装置包括感测机构，所述感测机构被构建成产生与宿主中的分析物的浓度有关的信号；以及感测膜，所述感测膜位于所述感测机构上面，所述感测膜包括生物保护区域，所述生物 保护区域包括含有硅氧烷端基的聚氨基甲酸乙酯，其中所述聚氨基甲酸乙酯还包括柔性链 段，所述柔性链段被构建成控制葡萄糖通过其中的通量。
39.根据权利要求38所述的装置，其中所述生物保护区域被构建成控制分析物通过其 中的通量且基本上减少或阻止内源性的干扰物通过其中的通量。
40.根据权利要求39所述的装置，其中所述生物保护区域被构建成控制分析物通过其 中的通量且基本上减少或阻止外源性的干扰物通过其中的通量。
41.根据权利要求38所述的装置，其中所述感测膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵 敏度和体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。
42.根据权利要求41所述的装置，其中所述相关大于约0.8。
43.根据权利要求38所述的装置，其中所述感测膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵 敏度和体外葡萄糖灵敏度之间的比率。
44.一种用于分析物浓度的连续测量的传感器，所述传感器包括电极和膜，所述膜位于所述电极上面，所述膜包括第一区域，所述第一区域包括具有表面活性基团的聚合物，所述第一区域被构建成控 制分析物通过其中的通量且基本上减少或阻止内源性的干扰物通过其中的通量；以及第二区域，所述第二区域包括酶。
45.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第一区域具有大于约50比1的葡萄糖比 氧气的渗透率比。
46.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第一区域具有大于约100比1的葡萄糖 比氧气的渗透率比。
47.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第一区域具有大于约125比1的葡萄糖 比氧气的渗透率比。
48.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第一区域具有大于约150比1的葡萄糖 比氧气的渗透率比。
49.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第一区域具有大于约200比1的葡萄糖 比氧气的渗透率比。
50.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第一区域具有大于约300比1的葡萄糖 比氧气的渗透率比。
51.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第一区域被构建成基本上减少或阻止外 源性的干扰物通过其中的通量。
52.根据权利要求51所述的传感器，其中所述第一区域具有小于约1比60的葡萄糖比 外源性的干扰物的渗透率比。
53.根据权利要求51所述的传感器，其中所述第一区域具有小于约1比30的葡萄糖比 外源性的干扰物的渗透率比。
54.根据权利要求51所述的传感器，其中所述第一区域具有小于约1比15的葡萄糖比 外源性的干扰物的渗透率比。
55.根据权利要求44所述的传感器，其中所述聚合物包括基础聚合物和亲水性聚合物 的共混物。
56.根据权利要求55所述的传感器，其中所述基础聚合物是选自由以下各项组成的组 的聚氨基甲酸乙酯聚醚-氨基甲酸乙酯-脲、聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯、聚醚-氨基甲酸 乙酯、硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯和聚酯-氨基甲酸 乙酯。
57.根据权利要求55所述的传感器，其中所述亲水性聚合物是选自由以下各项组成的 组的聚合物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和 聚乙烯吡咯烷酮。
58.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第一区域具有从约0.1微米至约15微米的厚度。
59.根据权利要求44所述的传感器，其中所述第二区域具有从约0.1微米至约10微米的厚度。
60.根据权利要求44所述的传感器，其中所述膜还包括第三区域，所述第三区域被构 建成基本上减少或阻止外源性的干扰物通过其中的通量。
61.根据权利要求60所述的传感器，其中所述第三区域具有从约0.01微米至约5微米的厚度。
62.根据权利要求44所述的传感器，其中所述膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏 度和体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。
63.根据权利要求62所述的传感器，其中所述相关大于约0.8。
64.根据权利要求44所述的装置，其中所述膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度 和体外葡萄糖灵敏度之间的比率。
65.根据权利要求44所述的传感器，其中响应于施用至宿主的外源性的干扰物的治疗 剂量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。
66.根据权利要求44所述的传感器，其中所述传感器能够获得大于约5比1的葡萄糖 信号比基线信号的比率。
67.一种用于连续地检测宿主中的葡萄糖的装置，所述装置包括第一工作电极，所述第一工作电极包括第一电活性表面，所述第一电活性表面被设置 在膜系统的酶部分下面且被构建成测量包括葡萄糖信号和基线信号的第一信号；以及第二工作电极，所述第二工作电极包括第二电活性表面，所述第二电活性表面被设置 在所述膜系统的非酶部分下面且被构建成测量包括所述基线信号的第二信号，其中所述膜 系统还包括生物保护区域，所述生物保护区域位于所述第一工作电极和所述第二工作电极 中的每一个上面，且其中所述生物保护区域被构建成基本上减少或阻止一种或多种内源性 的干扰物通过其中的通量。
68.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有大于约50比1的葡萄糖 比氧气的渗透率比。
69.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有大于约100比1的葡萄糖比氧气的渗透率比。
70.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有大于约125比1的葡萄 糖比氧气的渗透率比。
71.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有大于约150比1的葡萄 糖比氧气的渗透率比。
72.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有大于约200比1的葡萄 糖比氧气的渗透率比。
73.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有大于约300比1的葡萄 糖比氧气的渗透率比。
74.根据权利要求67所述的装置，其中所述第一区域被构建成基本上减少或阻止外源 性的干扰物通过其中的通量。
75.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有小于约1比60的葡萄糖 比外源性的干扰物的渗透率比。
76.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有小于约1比30的葡萄糖 比外源性的干扰物的渗透率比。
77.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有小于约1比15的葡萄糖 比外源性的干扰物的渗透率比。
78.根据权利要求67所述的装置，其中所述生物保护区域具有从约0.1微米至约15微 米的厚度。
79.根据权利要求67所述的装置，其中所述膜系统能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵 敏度和体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。
80.根据权利要求79所述的装置，其中所述相关大于约0.8。
81.根据权利要求67所述的装置，其中所述膜系统能够提供约1比1的体内葡萄糖灵 敏度和体外葡萄糖灵敏度之间的比率。
82.根据权利要求67所述的装置，其中响应于施用至宿主的外源性的干扰物的治疗剂 量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。
83.根据权利要求67所述的装置，其中所述装置能够获得大于约5比1的葡萄糖信号 比基线信号的比率。
84.一种用于分析物浓度的连续测量的装置，所述装置包括电极和膜，所述膜位于所述电极上面，所述膜包括第一区域，所述第一区域包括基础聚合物和亲水性聚合物，所述第一区域被构建成控 制所述分析物通过其中的通量且被构建成通过促进与外源性的干扰物氢键键合而基本上 减少或阻止所述外源性的干扰物通过其中的通量，其中响应于施用至宿主的所述外源性的 干扰物的治疗剂量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。
85.根据权利要求84所述的装置，其中所述基础聚合物是选自由以下各项组成的组的 聚氨基甲酸乙酯聚醚-氨基甲酸乙酯-脲、聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯、聚醚-氨基甲酸乙 酯、硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯和聚酯-氨基甲酸乙
86.根据权利要求84所述的装置，其中所述亲水性聚合物是选自由以下各项组成的组的聚合物聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、醋酸酯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸乙酯和聚 乙烯吡咯烷酮。
87.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约50比1的葡萄糖比氧 气的渗透率比。
88.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约100比1的葡萄糖比 氧气的渗透率比。
89.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约125比1的葡萄糖比 氧气的渗透率比。
90.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约150比1的葡萄糖比 氧气的渗透率比。
91.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约200比1的葡萄糖比 氧气的渗透率比。
92.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约300比1的葡萄糖比 氧气的渗透率比。
93.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约1比60的葡萄糖比外 源性的干扰物的渗透率比。
94.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约1比30的葡萄糖比外 源性的干扰物的渗透率比。
95.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有大于约1比15的葡萄糖比外 源性的干扰物的渗透率比。
96.根据权利要求84所述的装置，其中所述第一区域具有在约0.1微米和15微米之间 的厚度。
97.根据权利要求84所述的装置，其中所述膜能够提供体内葡萄糖浓度测量的灵敏度 和体外葡萄糖浓度测量的灵敏度之间的正相关。
98.根据权利要求97所述的装置，其中所述相关大于约0.8。
99.根据权利要求84所述的装置，其中所述膜能够提供约1比1的体内葡萄糖灵敏度 和体外葡萄糖灵敏度之间的比率。
100.根据权利要求84所述的装置，其中响应于施用至宿主的所述外源性的干扰物的 治疗剂量的等效峰的葡萄糖小于100mg/dL。
101.根据权利要求84所述的装置，其中所述装置能够获得大于约5比1的葡萄糖信号 比基线信号的比率。
全文摘要
描述了用于提供分析物浓度的连续测量的装置和方法。在一些实施方案中，所述装置具有感测机构和感测膜，所述感测膜包括至少一种含有表面活性基团的聚合物，且位于感测机构上面。感测膜可具有生物保护层，生物保护层被构建成基本上阻止引起非恒定噪声的物种的作用和/或影响。感测机构可以是传感器34，传感器34包括膜系统32和两个电极，即工作电极38和至少一种另外的电极30，电极30可用作反电极或参比电极。
文档编号G01R33/00GK102047101SQ200980119386
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月27日 优先权日2008年3月28日
发明者K·劳伦斯, M·A·里西曼, M·J·埃斯特斯, R·博克, 章华始 申请人:德克斯康公司