专利名称：注射用头孢西丁钠的制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体地，涉及一种注射用头孢西丁钠的制备方法。
背景技术：
注射用头孢西丁钠主要成分为头孢西丁钠，化学名称为(6R、7 S)-3_[(l-氨甲酰氧)甲基]-7-甲氧基-8-氧代-7-[2- (2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。头孢西丁钠在临床主上要用于敏感菌所致的下列感染上下呼吸道感染、泌尿道感染包括无并发症的淋病、腹膜炎以及其它腹腔内、盆腔内感染、败血症(包括伤寒)、妇科感染、骨、关节软组织感染、心内膜炎等。由于本品对厌氧菌有效及对β -内酰胺酶稳定，故特别适用需氧及厌氧混合感染，以及对于由产β -内酰胺酶而对本品敏感细菌引起的感染。·CN200910005009. O公开了一种注射用头孢西丁钠粉针制剂及其制备方法，具体步骤为玻璃瓶经外包装拆除，清洗机清洗，洁净压缩空气吹干，最后经350°C干热灭菌5分钟，冷却，备用。丁基橡胶塞经外包装拆除，洗胶塞机清洗，于120°C干热灭菌120分钟，冷却，备用。铝塑盖经外包装拆除，于110°C烘箱中烘120分钟，冷却，备用。无菌原料头孢西丁钠经外包装拆除、表面消毒，传入10000级洁净区、局部100级洁净区，以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞。将分装并压塞万豪的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进行灯检、贴签与包装即得。注射用头孢西丁钠的用法为肌注或静滴，采用肌注或静滴方式给药，根据用药安全性的要求，对于药品本身的质量要求较高，如酸度、溶液的澄清度与颜色、胶塞相容性加速试验、有关物质、细菌内毒素、无菌、可见异物、不溶性微粒、含量等。而CN200910005009. O记载的方法是常规制备的注射用粉针制剂的方法，采用这种方法，对于产品的酸度、溶液的澄清度与颜色、胶塞相容性加速试验、有关物质、细菌内毒素、无菌、可见异物、不溶性微粒、含量等各种参数指标，不能同时起到较好的控制。而要起到对上述各种参数指标起到较好的控制，整个制备的工艺过程设计和各个工艺过程中的参数控制要求是难点，根据现有技术的记载的制备方法，无法控制上述参数指标在较好的范围内。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种注射用头孢西丁钠的制备方法，该方法能够较好的控制所制备的注射用头孢西丁钠的酸度、溶液的澄清度与颜色、胶塞相容性加速试验、有关物质、细菌内毒素、无菌、可见异物、不溶性微粒、含量等各种参数指标在较好的范围内。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是注射用头孢西丁钠的制备方法，包括下述步骤
I)洗瓶工序将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区并使瓶口朝下，利用超声波初洗，初洗完成后采用水压为O. 2Mpa的纯化水冲洗，然后采用水压为O. 25Mpa的经O. 22 μ m过滤器过滤的注射用水冲洗,最后采用O. 3Mpa的经O.22 μ m过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌；
2)胶塞处理工序将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用；
3)铝盖处理工序将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内，放入电热干燥箱内，铝盖灭菌温度为普通铝盖140±2°C、铝塑组合盖120±2°C，保温I小时后关闭电源；
4)头孢西丁钠分装工序在缓冲室拆开外包装，先用饮用水擦拭头孢西丁钠原粉桶/袋的表面，然后用消毒剂进行擦拭消毒；在传递窗采用紫外灯照射30分钟后进入一万级无菌区待用；分装前30分钟开启百级层流，在暂存室用75%酒精对原粉桶/袋的表面进行擦拭消毒，送入分装室；在百级层流下将原粉转入到粉桶中；控制分装室的温度为22±4°C，相对湿度在65%以下，工艺过道保持5Pa以上的相对负压；将工序I)中经干燥灭菌后的注射剂瓶送入分装轨道时，先向空瓶充入经O. 22 μ m膜过滤器过滤的氮气，空瓶分装药品后，·再向药品充入氮气，然后盖经工序2)处理的胶塞；根据计算的标准装量调试好分装机进行分装，然后送入轧盖室进行轧盖即得注射用头孢西丁钠，轧盖所用的铝盖为经工序2)处理的铝盖。所述工序I)中超声清洗的频率为40kHz。所述工序2)中全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为注射用水压力彡O. 25 Mpa，压缩空气压力彡O. 4Mpa，真空度彡-O. 06Mpa ;所述注射用水、压缩空气经O. 22 μ m过滤器过滤；操作程序设定为漂洗时间8 10分钟，灭菌F。值15，真空干燥时间O. 5小时；热干燥时间O. 5小时；冷却至60°C。洗瓶工序、胶塞处理工序、铝盖处理工序、头孢西丁钠分装工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量IOmVm3房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28°C 30°C，相对湿度为70°/Γ80%。加水制成每Iml中含O. Ig注射用头孢西丁钠的溶液，溶液的pH值为6. 5-7. O。所述pH 值为 6. 8-7. O。按上述方法制备的注射用头孢西丁钠的总杂质含量为O. 5-1. 3%,总杂质包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D，其结构式为
权利要求
1.注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，包括下述步骤 1)洗瓶工序将质量合格的注射剂瓶送入洗瓶轨道，首先使注射剂瓶进入超声波清洗区并使瓶口朝下，利用超声波初洗，初洗完成后采用水压为O. 2Mpa的纯化水冲洗，然后采用水压为O. 25Mpa的经O. 22 μ m过滤器过滤的注射用水冲洗,最后采用O. 3Mpa的经O.22 μ m过滤器过滤净化的压缩空气吹干，吹干后将注射剂瓶瓶口翻转朝上，出瓶；在百级层流保护下送入红外线灭菌干燥机进行干燥灭菌； 2)胶塞处理工序将外包装拆除后胶塞经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用； 3)铝盖处理工序将铝盖倒入洁净的有孔不锈钢筐内，放入电热干燥箱内，铝盖灭菌温度为普通铝盖140±2°C、铝塑组合盖120±2°C，保温I小时后关闭电源； 4)头孢西丁钠分装工序在缓冲室拆开外包装，先用饮用水擦拭头孢西丁钠原粉桶/袋的表面，然后用消毒剂进行擦拭消毒；在传递窗采用紫外灯照射30分钟后进入一万级无菌区待用；分装前30分钟开启百级层流，在暂存室用75%酒精对原粉桶/袋的表面进行擦拭消毒，送入分装室；在百级层流下将原粉转入到粉桶中；控制分装室的温度为22±4°C，相对湿度在65%以下，工艺过道保持5Pa以上的相对负压；将工序I)中经干燥灭菌后的注射剂瓶送入分装轨道时，先向空瓶充入经O. 22 μ m膜过滤器过滤的氮气，空瓶分装药品后，再向药品充入氮气，然后盖经工序2)处理的胶塞；根据计算的标准装量调试好分装机进行分装，然后送入轧盖室进行轧盖即得注射用头孢西丁钠，轧盖所用的铝盖为经工序2)处理的铝盖。
2.根据权利要求I所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述工序I)中超声清洗的频率为40kHz。
3.根据权利要求I所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述工序2)中全自动胶塞清洗机中用到的水压、空气压力的具体工艺条件为注射用水压力>0. 25 Mpa,压缩空气压力彡0.4Mpa，真空度彡-0.06Mpa;所述注射用水、压缩空气经O. 22 μ m过滤器过滤；操作程序设定为漂洗时间8 10分钟，灭菌Ftl值15，真空干燥时间O. 5小时；热干燥时间O. 5小时；冷却至60°C。
4.根据权利要求I所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，洗瓶工序、胶塞处理工序、铝盖处理工序、头孢西丁钠分装工序操作时所在的洁净区进行甲醛熏蒸灭菌，甲醛用量IOmVm3房间体积，熏蒸灭菌后用甲醛相同量的氨水中和甲醛；熏蒸灭菌时无菌室温度应达到28°C 30°C，相对湿度为70% 80%。
5.根据权利要求I至4任一项所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，加水制成每Iml中含O. Ig注射用头孢西丁钠的溶液，溶液的pH值为6. 5-7.0。
6.根据权利要求5所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述pH值为6.8_7· O ο
7.根据权利要求I至4任一项所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，制备的注射用头孢西丁钠的总杂质含量为O. 5-1. 3%，总杂质包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D，其结构式为
8.根据权利要求7所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述杂质采用高效液相色谱法测定，测定方法为 色谱条件与系统适应性试验用苯基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为水，用甲酸调PH至2. 7 ;流动相B为乙腈；按下表进行线性梯度洗脱
9.根据权利要求8所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的制备方法为称取磷酸氢二钾34. 836g，加水IOOOml溶解，用磷酸调节pH值至6. 8，取20ml，加水稀释至1000ml。
10.根据权利要求I至4任一项所述的注射用头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，制备的注射用头孢西丁钠每Img中含细菌内毒素的量为O. 010-0. 055。
全文摘要
本发明涉及注射用头孢西丁钠的制备方法。该方法包括洗瓶工序、胶塞处理工序、铝盖处理工序、头孢西丁钠分装工序和轧盖制备注射用头孢西丁钠。本发明的制备方法通过工艺的合理设计，以及工艺中若干参数的控制，可以控制制备的注射用头孢西丁钠的pH值范围在6.7-7.0之间，澄清度、可见异物、无菌测定均符合要求，杂质含量、内毒素含量和不溶性微粒的数量显著低于现有标准制定的要求，进一步提高了产品的质量、增强了注射用头孢西丁钠的注射安全性。
文档编号G01N30/02GK102895182SQ20121040359
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月22日 优先权日2012年10月22日
发明者周燕伟 申请人:四川制药制剂有限公司