专利名称：一种治疗心力衰竭的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法、质量检测方法和用途，特别涉及一种具有治疗心力衰竭作用的药物组合物及其制备方法、质量检测方法和用途。
背景技术：
心力衰竭是由各种心血管疾病引起的以动脉系统缺血、静脉系统瘀血的临床综合征，是各种心血管疾病的终末阶段。椐世界卫生组织统计，慢性心力衰竭在人群中的发病率为1. 5% -5. 6%，65岁以上达7. 4%，近年中国心力衰竭流行病学调查结果为中国成人心力衰竭的患病率为0. 9%，按这个患病率计算，我国目前35-74岁成年约有400万心力衰竭患者。在过去40年中，由于心力衰竭导致的死亡增加了 6倍，而随着人口的老龄化，心力衰竭发病率呈逐年增高趋势，心力衰竭一旦发生，病情将呈进行性加重，需要反复住院治疗，每年国家需要支付沉重的医疗费用，并为家庭与个人带来了极大的精神负担，心力衰竭正在成为我国心血管领域的重要公共问题。心力衰竭是心血管疾病研究领域的最后的战场，也是人类战胜心血管疾病的严峻挑战。心力衰竭患者均有导致心力衰竭的基础心脏病因，同时又存在使心功能恶化的诱因。原发性心脏损害是心力力衰竭的主要原因，如冠心病、心肌炎、心肌病等均可引起心力衰竭的发生。心脏前后负荷过重如各种心脏瓣膜疾病、高血压病、心包疾病等是引起心力衰竭的常见原因。由于人口老龄化和经济发展导致的生活、医疗水平的改善，心力衰竭的病因构成、发病率等均发生了明显的变化，发展中国家逐渐向发达国家靠拢。全球范围来看，瓣膜性疾病导致的心力衰竭所占比率逐渐降低，而冠心病逐渐成为第一位的病因。

发明内容
本发明目的在于公开一种具有治疗心力衰竭作用的药物组合物，本发明的目的还在于公开该药物组合物的制备方法，本发明的目的还在于公开该药物组合物的质量检测方法，本发明的目的还在于公开该药物组合物的用途。本发明目的是通过如下方案实现的。本发明药物组合物的原料组成为红参500-600重量份制附子300-500重量份丹参500-600重量份红景天300-500重量份淫羊藿300-500重量份川芎 500-600重量份延胡索200-300重量份葶苈子200-300重量份冰片 2-6重量份。本发明药物组合物的原料组成优选为红参 534重量份制附子400重量份丹参 534重量份红景天400重量份淫羊藿400重量份川芎 534重量份
延胡索267重量份葶苈子267重量份冰片 4重量份。本发明药物组合物的原料组成优选为红参 580重量份制附子320重量份丹参 520重量份红景天480重量份淫羊藿480重量份川芎 520重量份延胡索220重量份葶苈子280重量份冰片 5重量份。本发明药物组合物的原料组成优选为红参 520重量份制附子480重量份丹参 580重量份红景天320重量份淫羊藿320重量份川芎 580重量份延胡索280重量份葶苈子220重量份冰片 3重量份。其中，延胡索优选为制延胡索。取上述本发明药物组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成临床接受的剂型颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴丸、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或注射制剂。本发明药物组合物颗粒剂的原料组成中还加入如下辅料β -环糊精20-40重量份乳糖400-500重量份阿司帕坦2-10重量份硬脂酸镁5-15重量份。本发明药物组合物颗粒剂的原料组成中还优选加入如下辅料β -环糊精30重量份乳糖463重量份阿司帕坦6重量份硬脂酸镁10重量份。本发明药物组合物颗粒剂的原料组成中还加入如下辅料β -环糊精25重量份乳糖420重量份阿司帕坦9重量份硬脂酸镁12重量份。本发明药物组合物颗粒剂的原料组成中还加入如下辅料β -环糊精35重量份乳糖480重量份阿司帕坦3重量份硬脂酸镁6重量份。本发明药物组合物的制备方法包括如下步骤取原料药红参，加3-7体积倍40% -80%乙醇提取2_4次，每次0. 5-2小时，滤过， 合并提取液，备用；另取红参饮片药渣与除冰片外其它原料药加10-15体积倍的水，加热提取1-3次，每次1-2小时，药液滤过，在40°C -60°C下浓缩至相对密度1.01-1. 07，加95% 乙醇至含醇量40% -80%,3°C _5°C冷藏过夜，滤过，与红参提取液合并；回收乙醇至无醇味，于60°C以下进行减压干燥，浸膏粉碎过100目筛，得药粉；再直接加入冰片，或将冰片用 β-环糊精包合，包合方法为将β-环糊精加入10°C -30°C的蒸馏水中搅拌至溶解，制成 β -环糊精饱和溶液，边搅拌边缓慢滴加用95%乙醇溶解的冰片，IO0C -30°C下搅拌0. 5-2 小时，3°C _5°C冷藏12-36小时，抽滤，以蒸馏水洗涤，以洗去部分未包合β -环糊精，低温真空干燥12-36小时，研碎，过80目筛，即得白色疏松状冰片包合物粉末，混合均勻，再加入其他常规辅料，按照常规工艺制成临床接受的剂型颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴丸、 蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或注射制剂。本发明药物组合物的制备方法优选包括如下步骤取原料药红参，加5体积倍60%乙醇提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，备用；另取红参饮片药渣与除冰片外其它原料药加12体积倍的水，加热提取2次，每次1. 5小时，药液滤过，在50°C下浓缩至相对密度1. 03-1. 05，加95%乙醇至含醇量60%，4°C冷藏过夜，滤过，与红参提取液合并；回收乙醇至无醇味，于60°C以下进行减压干燥，浸膏粉碎过 100目筛，得药粉；再直接加入冰片，或将冰片用β-环糊精包合，包合方法为将β-环糊精加入20°C的蒸馏水中搅拌至溶解，制成β -环糊精饱和溶液，边搅拌边缓慢滴加用95% 乙醇溶解的冰片，20°C下搅拌1小时，4°C冷藏M小时，抽滤，以蒸馏水洗涤，以洗去部分未包合β-环糊精，低温真空干燥对小时，研碎，过80目筛，即得白色疏松状冰片包合物粉末，混合均勻，再加入其他常规辅料，按照常规工艺制成临床接受的剂型颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴丸、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或注射制剂。本发明药物组合物的质量检测方法包括鉴别、检查和/或含量测定方法中的一种或几种鉴别方法(1)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/20-1/10，加0.2%盐酸 20-30ml回流提取0. 5-2小时，滤过，滤液加氯化钠2_4g使溶解，加醋酸乙酯提取2_4次， 每次10-30ml，合并醋酸乙酯液，浓缩至干，残渣加乙醇l-3ml使溶解，作为供试品溶液；另取丹参药材0. 5-2g，加5-10重量倍水煎煮1-3次，每次提取0. 5-2小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；再取丹参素钠对照品，加甲醇制成每Iml含0. 5-2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品、对照品溶液各 3-5μ 1，对照药材溶液1_3μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸=2-8 3-5 1-3为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏后，置紫外灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(2)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/20-1/10，置于具塞离心管中，加无水乙醇0. 5-anl，浸泡6- 小时后，超声处理10-30分钟，离心每10-30分钟3000 转，上清液作为供试品溶液；取冰片对照品，加无水乙醇制成每Iml含0. 2-0. 8mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品及对照品溶液各5-15μ1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以60°C 90°C石油醚-乙醚=5-10 2-4为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3-7%香草醛硫酸液，力口热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/10-1/5，加水10_30ml使溶解，滤过，滤液加水饱合正丁醇提取2-4次，每次10-30ml，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤1-3次，每次10-30ml，再用水10_30ml洗涤，正丁醇提取液蒸干，残渣加甲醇0. 5_2ml使溶解，作为供试品溶液；取人参皂苷RbpRe、!^对照品，加甲醇制成每Iml各含l_3mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，，吸取供试品溶液4-8 μ 1、对照品溶液1-3 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶 G薄层板上，点成条状，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水=10-20 30-50 20-25 5-15 于5°C -15°C以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5-15%硫酸乙醇液，在 105°C加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的紫红斑点；(4)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/5-2/5，加水20_40ml使溶解， 用氨试液调节PH值至9-10，加氯仿提取2-4次，每次10-30ml，合并氯仿，浓缩至干，残渣加甲醇0. 2-0. 8ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索药材0. 5-2g，加5_10重量倍水煎煮 1-3次，每次提取0. 5-2小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；再取延胡索乙素对照品，力口甲醇制成每Iml含0. 5-2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品溶液5-15μ 1，对照药材溶液及对照品溶液各1-3μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚=3-5 0.5-2，氨水饱和为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏后，置紫外灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(5)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/20-1/10，加水10_30ml使溶解，滤过，滤液加醋酸乙酯提取1-3次，每次10-30ml，合并醋酸乙酯液，浓缩至0. 5_&ι1，作为供试品溶液；另取红景天药材0. 5-2g，加5-10重量倍水煎煮1-3次，每次提取0. 5-2小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品、对照药材溶液各2-4μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶 G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸=5-10 1-3 0.5-2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1-3%三氯化铁乙醇液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑占.检查方法乌头碱限量取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的5/3-5，加乙醚 250-350ml振摇5_15分钟，加氨试液10_30ml，振摇20-40分钟，分取醚液，蒸干，加无水乙醇l_3ml使溶解，作为供试品溶液；另取乌头碱对照品，加无水乙醇制成每Iml含Hmg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)实验，吸取供试品溶液4-8μ 1，对照品溶液各2-7μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G 薄层板上，以氯仿-乙醚=0.5-2 2-3为展开剂，氨水饱和，展开，取出，晾干，喷以按《中国药典；)〉2005版附录XVB方法配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，出现的斑点应小于对照斑点，或不出现斑点；含量测定方法照高效液相色谱法(中华人民共和国药典2005年版一部附录VID)测定；色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙晴-水= 25-30 70-75为流动相；检测波长为270nm;理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取淫羊藿苷对照品2_;3mg，置20_30ml量瓶中，加入甲醇溶解，并稀释至刻度，摇勻，每Iml含淫羊藿苷0. Img,即得；供试品溶液的制备取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/150-1/50，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20-30ml，密塞，称定重量，超声处理10-20分钟， 功率100W，频率40KHz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇勻，用0. 45 μ m微孔滤膜滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5_15μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明药物组合物日用制剂量含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H4tlO15)计，不得少于 10.0-20. Omgo本发明药物组合物的质量检测方法优选包括鉴别、检查和/或含量测定方法中的一种或几种鉴别方法(1)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/15，加0. 2%盐酸25ml回流提取1小时，滤过，滤液加氯化钠3g使溶解，加醋酸乙酯提取3次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，浓缩至干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取丹参药材lg，加水煎煮2次， 每一次加8重量倍水，第二次加6重量倍水，每次提取1小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；再取丹参素钠对照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品、对照品溶液各4μ1，对照药材溶液2 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸=5 4 2为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏后，置紫外灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(2)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/15，置于具塞离心管中，加无水乙醇1ml，浸泡12小时后，超声处理20分钟，离心每20分钟3000转，上清液作为供试品溶液；取冰片对照品，加无水乙醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品及对照品溶液各9 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以60°C 90°C石油醚-乙醚=7 3 为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的2/15，加水20ml使溶解，滤过， 滤液加水饱合正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤2次，每次 20ml，再用水20ml洗涤，正丁醇提取液蒸干，残渣加甲醇Iml使溶解，作为供试品溶液；取人参皂苷RbpRe、!^对照品，加甲醇制成每Iml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，，吸取供试品溶液6 μ 1、对照品溶液 2 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，点成条状，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水=15 40 22 10于10°C以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇液，在105°C加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的紫红斑点；(4)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的4/15，加水30ml使溶解，用氨试液调节PH值至9-10，加氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿，浓缩至干，残渣加甲醇0. 5ml 使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索药材lg，加水煎煮2次，每一次加8重量倍水，第二次加6重量倍水，每次提取1小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；再取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品溶液10μ 1，对照药材溶液及对照品溶液各2μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚=4 1，氨水饱和为展开齐U，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏后，置紫外灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(5)取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的1/15，加水20ml使溶解，滤过， 滤液加醋酸乙酯提取2次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取红景天药材lg，加水煎煮2次，每一次加8重量倍水，第二次加6重量倍水，每次提取1小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品、对照药材溶液各3μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G 薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸=8 2 1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查方法乌头碱限量取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的10/3，加乙醚300ml 振摇10分钟，加氨试液20ml，振摇30分钟，分取醚液，蒸干，加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取乌头碱对照品，加无水乙醇制成每Iml含2mg的溶液，作为对照品溶液； 照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)实验，吸取供试品溶液6 μ 1，对照品溶液各5 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚= 1 2.5为展开剂，氨水饱和，展开，取出，晾干，喷以按《中国药典》2005版附录XVB方法配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，出现的斑点应小于对照斑点，或不出现斑点；含量测定方法照高效液相色谱法(中华人民共和国药典2005年版一部附录VI D)测定；色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙晴-水= 27 73为流动相；检测波长为270nm;理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取淫羊藿苷对照品2. 5mg,置25ml量瓶中，加入甲醇溶解，并稀释至刻度，摇勻，每Iml含淫羊藿苷0. Img,即得；供试品溶液的制备取本发明药物组合物研细，称取日用制剂量的2/150，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理15分钟，功率100W，频率40KHz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇勻，用0. 45 μ m微孔滤膜滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明药物组合物日用制剂量含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H4tlO15)计，不得少于 15. Omg0本发明所述的重量份与体积份的比例为克/毫升。本发明药物组合物质量检测方法可以应用于本发明药物组合物的各种剂型颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴丸、 蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或注射制剂，由于不同剂型的制剂其中所含的相当生药量是相同的，因此各个剂型在进行质量检测时，所选用样品量可统一折算为相当生药量，本发明药物组合物质量检测方法中颗粒剂每100重量份含相当生药量 280-390重量份，根据药用部分不同用量有所差异；口服制剂日服用剂量的相当生药量为 42-58g。本发明公开了一种具有治疗心力衰竭作用的药物组合物及其制备方法和质量检测方法，本发明药物组合物的原料药为红参、制附子、丹参、红景天、淫羊藿等九味，经过筛选实验得出本发明药物组合物是最佳制备工艺路线和准确可靠的质量检测方法。通过药效学实验，表明本发明药物组合物在治疗心力衰竭方面具有显著效果，对结扎冠脉所致心力衰竭有明显的保护作用其作用主要为改善心脏功能异常，降低心脏及左室指数，减轻心脏肥厚程度，改善心电图t波升高，降低血清cTnl及CK-MB水平，心肌损伤程度降低，病理改变减轻；对压力超负荷性心力衰竭有明显的保护作用其作用主要为逆转由于腹主动脉狭窄造成的后负荷增加所引起的心脏功能异常，抑制心电图t波升高，改善心衰心脏指数，降低心脏肥厚程度，调整血清ALD水平；对戊巴比妥钠所致犬实验性心力衰竭有明显的改善作用，主要表现为升高LVSP及dp/dtmax，升高BP，缩短R-dp/dtmax，降低LVEDP，同时明显增加RBP。


图1 淫羊藿苷对照品的HPLC图谱；图2 本发明药物组合物样品的HPLC图谱；图3 淫羊藿苷的标准曲线；图4 缺淫羊藿的本发明药物组合物样品的HPLC图谱；图5 各给药组LVSP变化的比较；图6 各给药组dp/dtmax变化的比较；图7 各给药组R-dp/dtmax变化的比较；图8 各给药组LVMCF变化的比较；图9 各给药组LVEDP变化的比较；图10 各给药组CO变化的比较；图11 各给药组RBF变化的比较；图12 各给药组SP变化的比较；图13 各给药组DP变化的比较。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例1本发明药物组合物制备工艺研究实验1.红参乙醇提取条件的优选(1)正交实验方法称取9份红参饮片，每份40g，按表1的因素水平和表2的实验条件安排实验，分别加入不同浓度的乙醇提取，每次1小时，提取液冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇后， 减压干燥成干浸膏。测定出膏率和人参皂苷Re和人参皂苷Rgl的含量(2000年版中国药典方法)，并按人参皂苷Re和人参皂苷Rgl的含量之和进行方差分析，结果见表3。表1因素水平表
权利要求
1.一种具有治疗心力衰竭作用的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为红参 500-600重量份制附子300-500重量份丹参 500-600重量份红景天300-500重量份淫羊藿300-500重量份川芎 500-600重量份延胡索200-300重量份葶苈子200-300重量份冰片 2-6重量份。
2.如权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为 红参 534重量份制附子400重量份丹参 534重量份红景天400重量份淫羊藿400重量份川芎 534重量份延胡索267重量份葶苈子267重量份冰片 4重量份； 或红参 580重量份制附子320重量份丹参 520重量份红景天480重量份淫羊藿480重量份川芎 520重量份延胡索220重量份葶苈子280重量份冰片 5重量份； 或红参 520重量份制附子480重量份丹参 580重量份红景天320重量份淫羊藿320重量份川芎 580重量份延胡索280重量份葶苈子220重量份冰片 3重量份。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于其中所述的延胡索为制延胡索。
4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于取药物组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成临床接受的剂型颗粒剂、片齐 、胶囊齐 、散齐 、丸齐 、滴丸、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或注射制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中该药物组合物颗粒剂的原料组成中还加入如下辅料β -环糊精20-40重量份乳糖400-500重量份阿司帕坦2_10重量份硬脂酸镁5_15重量份。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于其中该药物组合物颗粒剂的原料组成加入的辅料为β -环糊精30重量份乳糖463重量份阿司帕坦6重量份硬脂酸镁10重量份； 或β -环糊精25重量份乳糖420重量份阿司帕坦9重量份硬脂酸镁12重量份；或β -环糊精35重量份乳糖480重量份阿司帕坦3重量份硬脂酸镁6重量份。
7.如权利要求1-6任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤取原料药红参，加3-7体积倍40% -80%乙醇提取2-4次，每次0. 5-2小时，滤过，合并提取液，备用；另取红参饮片药渣与除冰片外其它原料药加10-15体积倍的水，加热提取 1-3次，每次1-2小时，药液滤过，在40°C _60°C下浓缩至相对密度1. 01-1. 07，加95%乙醇至含醇量40% -80%,3°C _5°C冷藏过夜，滤过，与红参提取液合并；回收乙醇至无醇味，于 60°C以下进行减压干燥，浸膏粉碎过100目筛，得药粉；再直接加入冰片，或将冰片用β-环糊精包合，包合方法为将β-环糊精加入10°C -30°C的蒸馏水中搅拌至溶解，制成β-环糊精饱和溶液，边搅拌边缓慢滴加用95%乙醇溶解的冰片，IO0C -30°C下搅拌0. 5-2小时， 3°C _5°C冷藏12-36小时，抽滤，以蒸馏水洗涤，以洗去部分未包合β -环糊精，低温真空干燥12-36小时，研碎，过80目筛，即得白色疏松状冰片包合物粉末，混合均勻，再加入其他常规辅料，按照常规工艺制成临床接受的剂型颗粒剂、片齐 、胶囊齐 、散齐 、丸齐 、滴丸、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或注射制剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤取原料药红参，加5体积倍60 %乙醇提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，备用； 另取红参饮片药渣与除冰片外其它原料药加12体积倍的水，加热提取2次，每次1. 5小时， 药液滤过，在50°C下浓缩至相对密度1. 03-1. 05，加95%乙醇至含醇量60%，4°C冷藏过夜， 滤过，与红参提取液合并；回收乙醇至无醇味，于60°C以下进行减压干燥，浸膏粉碎过100 目筛，得药粉；再直接加入冰片，或将冰片用β-环糊精包合，包合方法为将β-环糊精加入20°C的蒸馏水中搅拌至溶解，制成β-环糊精饱和溶液，边搅拌边缓慢滴加用95%乙醇溶解的冰片，20°C下搅拌1小时，4°C冷藏M小时，抽滤，以蒸馏水洗涤，以洗去部分未包合 β -环糊精，低温真空干燥M小时，研碎，过80目筛，即得白色疏松状冰片包合物粉末，混合均勻，再加入其他常规辅料，按照常规工艺制成临床接受的剂型颗粒剂、片剂、胶囊剂、散齐IJ、丸剂、滴丸、蜜炼膏剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、口服液体制剂或注射制剂。
9.如权利要求1-6任一所述的药物组合物的质量检测方法，其特征在于该方法包括鉴另O、检查和/或含量测定方法中的一种或几种鉴别方法(1)取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/20-1/10，加0. 2%盐酸20-30ml回流提取 0. 5-2小时，滤过，滤液加氯化钠2-4g使溶解，加醋酸乙酯提取2-4次，每次10-30ml，合并醋酸乙酯液，浓缩至干，残渣加乙醇l_3ml使溶解，作为供试品溶液；另取丹参药材0. 5-2g， 加5-10重量倍水煎煮1-3次，每次提取0. 5-2小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；再取丹参素钠对照品，加甲醇制成每Iml含0. 5-2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品、对照品溶液各3-5 μ 1，对照药材溶液1-3 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸=2-8 3-5 1-3为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏后，置紫外灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(2)取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/20-1/10，置于具塞离心管中，加无水乙醇0. 5-anl，浸泡6- 小时后，超声处理10-30分钟，离心每10-30分钟3000转，上清液作为供试品溶液；取冰片对照品，加无水乙醇制成每Iml含0. 2-0. Smg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品及对照品溶液各 5-15μ1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以60°C 90°C石油醚-乙醚=5-10 2-4为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3-7%香草醛硫酸液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/10-1/5，加水10-30ml使溶解，滤过，滤液加水饱合正丁醇提取2-4次，每次10-30ml，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤1_3次，每次10-30ml，再用水10-30ml洗涤，正丁醇提取液蒸干，残渣加甲醇0. 5_2ml使溶解，作为供试品溶液；取人参皂苷Rbp Re、Rg1对照品，加甲醇制成每Iml各含l_3mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，，吸取供试品溶液4-8μ1、对照品溶液1_3μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上， 点成条状，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水=10-20 30-50 20-25 5-15于5°C _15°C 以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5-15%硫酸乙醇液，在105°C加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的紫红斑点；(4)取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/5-2/5，加水20-40ml使溶解，用氨试液调节PH值至9-10，加氯仿提取2-4次，每次10-30ml，合并氯仿，浓缩至干，残渣加甲醇 0. 2-0. 8ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索药材0. 5-2g，加5_10重量倍水煎煮1_3 次，每次提取0. 5-2小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；再取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每Iml含0. 5-2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品溶液5-15μ 1，对照药材溶液及对照品溶液各1-3μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚=3-5 0.5-2，氨水饱和为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏后，置紫外灯365nm下检视；供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(5)取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/20-1/10，加水10-30ml使溶解，滤过，滤液加醋酸乙酯提取1-3次，每次10-30ml，合并醋酸乙酯液，浓缩至0. 5_&ι1，作为供试品溶液；另取红景天药材0. 5-2g，加5-10重量倍水煎煮1-3次，每次提取0. 5-2小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品、对照药材溶液各2-4μ1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上， 以苯-醋酸乙酯-甲酸=5-10 1-3 0.5-2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1-3%三氯化铁乙醇液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查方法乌头碱限量取药物组合物研细，称取日用制剂量的5/3-5，加乙醚250-350ml振摇5-15分钟，加氨试液10-30ml，振摇20-40分钟，分取醚液，蒸干，加无水乙醇l_3ml使溶解， 作为供试品溶液；另取乌头碱对照品，加无水乙醇制成每Iml含l-3mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)实验，吸取供试品溶液4-8 μ 1， 对照品溶液各2-7 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚=0.5-2 2-3为展开剂，氨水饱和，展开，取出，晾干，喷以按《中国药典》2005版附录XVB方法配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，出现的斑点应小于对照斑点，或不出现斑点；含量测定方法照高效液相色谱法(中华人民共和国药典2005年版一部附录VI D)测定；色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙晴-水= 25-30 70-75为流动相；检测波长为270nm;理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取淫羊藿苷对照品2-;3mg，置20-30ml量瓶中，加入甲醇溶解，并稀释至刻度，摇勻，每Iml含淫羊藿苷0. Img,即得；供试品溶液的制备取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/150-1/50，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20-30ml，密塞，称定重量，超声处理10-20分钟，功率100W， 频率40KHz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇勻，用0. 45 μ m微孔滤膜滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-15μ 1，注入液相色谱仪，测定， 即得；药物组合物日用制剂量含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H4tlO15)计，不得少于10.0-20.0mg。
10.如权利要求9所述的药物组合物的质量检测方法，其特征在于该方法包括鉴别、检查和/或含量测定方法中的一种或几种鉴别方法(1)取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/15，加0.2%盐酸25ml回流提取1小时， 滤过，滤液加氯化钠3g使溶解，加醋酸乙酯提取3次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，浓缩至干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取丹参药材lg，加水煎煮2次，每一次加8 重量倍水，第二次加6重量倍水，每次提取1小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；再取丹参素钠对照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品、对照品溶液各4 μ 1，对照药材溶液2 μ 1， 分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸= 5:4: 2为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏后，置紫外灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(2)取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/15，置于具塞离心管中，加无水乙醇1ml， 浸泡12小时后，超声处理20分钟，离心每20分钟3000转，上清液作为供试品溶液；取冰片对照品，加无水乙醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品及对照品溶液各9μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以60°C 90°C石油醚-乙醚=7 3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取药物组合物研细，称取日用制剂量的2/15，加水20ml使溶解，滤过，滤液加水饱合正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤2次，每次20ml，再用水 20ml洗涤，正丁醇提取液蒸干，残渣加甲醇Iml使溶解，作为供试品溶液；取人参皂苷Rb1, Re、Rg1对照品，加甲醇制成每Iml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，，吸取供试品溶液6 μ 1、对照品溶液2 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，点成条状，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水=15 40 22 10于10°C以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇液，在105°C加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的紫红斑点；(4)取药物组合物研细，称取日用制剂量的4/15，加水30ml使溶解，用氨试液调节pH 值至9-10，加氯仿提取3次，每次20ml，合并氯仿，浓缩至干，残渣加甲醇0. 5ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索药材lg，加水煎煮2次，每一次加8重量倍水，第二次加6重量倍水，每次提取1小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；再取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录 VIB)实验，吸取供试品溶液10μ 1，对照药材溶液及对照品溶液各2μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚=4 1，氨水饱和为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏后，置紫外灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；(5)取药物组合物研细，称取日用制剂量的1/15，加水20ml使溶解，滤过，滤液加醋酸乙酯提取2次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取红景天药材 lg，加水煎煮2次，每一次加8重量倍水，第二次加6重量倍水，每次提取1小时，水煎液按同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)实验，吸取供试品、对照药材溶液各3 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸=8 2 1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查方法乌头碱限量取药物组合物研细，称取日用制剂量的10/3，加乙醚300ml振摇10分钟， 加氨试液20ml，振摇30分钟，分取醚液，蒸干，加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液； 另取乌头碱对照品，加无水乙醇制成每Iml含aiig的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法 (中国药典2005年版一部附录VIB)实验，吸取供试品溶液6 μ 1，对照品溶液各5 μ 1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚=1 2.5为展开齐IJ，氨水饱和，展开，取出，晾干，喷以按《中国药典》2005版附录XVB方法配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，出现的斑点应小于对照斑点，或不出现斑点；含量测定方法照高效液相色谱法(中华人民共和国药典2005年版一部附录VI D)测定；色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙晴-水=27 73 为流动相；检测波长为270nm ；理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于3000 ；对照品溶液的制备精密称取淫羊藿苷对照品2. 5mg，置25ml量瓶中，加入甲醇溶解， 并稀释至刻度，摇勻，每Iml含淫羊藿苷0. Img,即得；供试品溶液的制备取药物组合物研细，称取日用制剂量的2/150，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理15分钟，功率100W，频率40KHz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇勻，用0. 45 μ m微孔滤膜滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得；药物组合物日用制剂量含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H4tlO15)计，不得少于15.0mg。
11.如权利要求1-6任一所述的药物组合物在制备具有治疗心力衰竭作用的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种具有治疗心力衰竭作用的药物组合物及其制备方法和质量检测方法，本发明药物组合物的原料药为红参、制附子、丹参、红景天、淫羊藿等九味，经过筛选实验得出本发明药物组合物是最佳制备工艺路线和准确可靠的质量检测方法。通过药效学实验，表明本发明药物组合物在治疗心力衰竭方面具有显著效果。
文档编号G01N30/02GK102475766SQ20101056257
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月23日 优先权日2010年11月23日
发明者吴红金 申请人:吴红金