专利名称：评价低溶解度化合物吸收特性的方法
技术领域：
根据独立权利要求I的前叙部分，本发明涉及评价赋形剂、pH值及其组合对低溶解度化合物的预期吸收特性的影响的方法。
背景技术：
可电离的(ionizable)化合物的人肠吸收(humanintestinal adsorption, HIA)可能同时取决于3个关键特性即溶解度、渗透率(permeability)和pKa(AvdeefA. , “Absorption and Drug Development”，Wiley Interscience, NY, 2003)。以下研究举例说明了这种关联吸收潜力(Absorption Potential) (Dressman JB et al. , “ J. Pharm.Sci. ”， 1985,74,588)、生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics ClassificationSystem) (Guidance for Industry, “Waiver of In Vivo Bioavailability andBioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based ona Biopharmaceutics Classification System，，, FDA, Washington, D. C.，USA, August 2000)和最大可吸收剂量函数(Maximum Absorbable Dose function) (Curatolo W. “Pharm. Sci.Tech. Today”，1998，I, 387)。简言之，菲克的扩散定律(Fick，s law)是所有这些模型的基础。在肠中，水溶性的弱碱在略呈碱性的区域(例如在远端回肠中)更好地被吸收，而弱酸在略呈酸性的区域(例如近端空肠)更好地被吸收。Brodie及其同事(Shore PA etal. , “J. Pcol. Exp. Therap. ”，1957，119，361)对此进行了理论说明，他们引入pH分配假设(pH Partition Hypothesis)来解释pH对可电离的药物肠吸收的影响。用不同pH的药物溶液对大鼠的肠进行原位灌注。同时静脉内注射所述药物。调整药物在肠腔灌注液 (luminal perfusate)中的浓度,直至没有任何净传递经过肠壁,从而可定义血液-肠腔屏障t匕 列(blood-lumen barrier ratio)a a
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^ r J.i -j如果只有中性形式的药物渗透过，那么可通过药物的pKa和肠屏障两侧之间的pH梯度来预测方程式(I) (Shore PA et al.，“ J. Pcol. Exp. Therap. ” 1957，119,361)
权利要求
1.评价赋形剂、pH值及其组合对低溶解度化合物的预期吸收特性的影响的方法，其特征在于以下步骤在至少ー个预定的pH值，评价低溶解度化合物和赋形剂的组合的通量函数的变化，其中对所述通量函数的变化的评价包括以下步骤 制备预定PH值的包含所述化合物的校正用供方溶液； 制备所述预定PH值的包含所述化合物和所述赋形剂的供方溶液； 测量所述化合物在所述校正用供方溶液中的溶解度和在所述供方溶液中的溶解度； 測量所述校正用供方溶液的滲透率和所述供方溶液的滲透率；和 将所述滲透率測量结果和所述溶解度測量结果代入到所述通量函数中。
2.权利要求I的方法，其中对所述通量函数的变化的评价包括在多个预定的pH值重复进行权利要求I的步骤。
3.权利要求I或权利要求2的方法，其中对所述化合物在所述校正用供方溶液中的溶解度和在所述供方溶液中的溶解度的測量包括以下步骤 孵育所述溶液预定长的时间； 对所述溶液进行过滤；和 測量所述化合物在所述过滤过的溶液中的量。
4.权利要求I或权利要求2的方法，其中对所述校正用供方溶液的渗透率和所述供方溶液的滲透率的測量包括以下步骤 制备所述预定PH值的不含所述化合物和所述赋形剂的受方溶液； 将所述校正用供方溶液提供至通过膜滤器与第一受方腔室隔开的第一供方腔室中，将所述供方溶液提供至通过膜滤器与第二受方腔室隔开的第二供方腔室中，并且将所述受方溶液提供至所述第一和第二受方腔室中； 孵育所述溶液预定长的时间；和 測量所述化合物在所述第一和第二供方腔室的供方溶液中的量和所述化合物在所述第一和第二受方腔室的受方溶液中的量。
5.权利要求4的方法，其中对所述通量函数的变化的评价还包括以下步骤确定所述化合物在所述第一受方腔室的受方溶液中的量的测量值和所述化合物在所述第二受方腔室的受方溶液中的量的测量值的比例。
6.权利要求I或权利要求2的方法，其中对于多种化合物和多种赋形剂，通过以下步骤来对所述通量函数的变化进行评价 制备所述预定PH值的多种供方溶液，所述多种供方溶液各自包含所述多种化合物之一和所述多种赋形剂之一的组合； 测量所述化合物在每种所述供方溶液中的溶解度；和 测量每种所述供方溶液的滲透率。
7.权利要求I或权利要求2的方法，其中所述受方溶液包含至少ー种添加剤。
8.权利要求7的方法，其中所述添加剂具有选自以下特性中的至少ー种对所述化合物的高结合容量、低的紫外线吸收、高的水溶性和低的蒸气压。
9.权利要求I或权利要求2的方法，其包括以下步骤对所述校正用供方溶液和所述供方溶液进行搅拌。
10.权利要求5的方法，其包括以下步骤按赋形剂、化合物和pH值来对所述比例进行等级排序；和使所述等级排序的比例可视化。
11.权利要求10的方法，其中对所述比例的等级排序包括以下步骤 对于每种赋形剂与各种化合物和与各种PH值的组合，计算比例总和；和 对所述比例总和进行等级排序。
12.权利要求11的方法，还包括以下步骤 对于每种化合物与各种赋形剂和与各种PH值的组合，也计算比例总和；和 也对所述比例总和进行等级排序。
全文摘要
本发明涉及评价赋形剂、pH及其组合对低溶解度化合物预期吸收特性的影响的方法，其包括以下步骤评价低溶解度化合物和赋形剂组合在至少一种预定pH值的通量函数的变化。所述方法允许对能够优化药物分子即低溶解度化合物的吸收的赋形剂进行快速、准确并且经济的评价。此外，可不进行动物实验，并且在上述评价中可减少化合物的使用。因而，对候选药物的未来制剂效能(pH和赋形剂对溶解度和渗透率的影响)的筛选可以是合理可信的，这是因为所述方法是快速的、需要很少化合物的、性价比高的并且相当准确的。
文档编号G01N33/15GK102662038SQ20121015684
公开日2012年9月12日 申请日期2007年2月27日 优先权日2006年2月28日
发明者亚历克斯.埃弗蒂夫, 曼弗雷德.坎希 申请人:皮奥股份有限公司, 霍夫曼-拉罗奇有限公司