专利名称：一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种纯化西地那非游离碱的方法，特别是涉及一种从西地那非游离碱中去除新杂质的纯化方法。
背景技术：
枸橼酸西地那非，商品名为viagra，美国辉瑞公司于1997年开发上市的新型磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，化学名为5-〔- 2-乙氧基-5 (- 4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮，临床上主要用于治疗性功能障碍。其作用机理是抑制磷酸二酯酶V的活性，阻止cGMP和cAMP水解生成相应的5-单磷酸核苷酸，提高组织间cGMP的浓度，抑制平滑肌的松驰，达到治疗的目的。到目前为止，枸橼酸西地那非的化合物专利已经过期，但美国辉瑞公司对西地那非治疗ED的适应症享有专利权(2019年10月22日)，因此该公司以西地那非的枸橼酸盐所制造的万艾可，是目前市面上唯一合法以西地那非作为主要成分的药物。同样，目前市面上唯一合法生产枸橼酸西地那非原料药的厂家为美国辉瑞公司，其报道的主要产业化工艺路线按照嘧啶环合与磺酰氯化的先后顺序主要分两种(Peter，Gree Chem. ,2004,6,43-48)。1、嘧啶环合在先、磺酰氯化在后(参考专利US 5250534，美国辉瑞公司，1992年)。该路线采用邻乙氧基苯甲酰氯(VI)与4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(VII)缩合，再经环合，磺酰氯化，磺酰胺化，成盐得到枸橼酸西地那非。缩合反应和磺酰胺化反应的收率分别只有40%和49%，且缩合和环合产物都需要柱层析分离，整条路线总收率低，物耗高。后经过该公司自身工艺改进后，总收率从原来的9. 8%提高到35. 9% (均以关键中间体VII为基准计算)，适用于工业化生产。目前该路线已不存在专利保护等法律问题，国内已可以研究申报生产该原料药。其合成路线如下所示
权利要求
1.一种西地那非游离碱的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤取西地那非游离碱(II)粗品，加入1-6倍量(v/w)的有机溶剂，充分搅拌后升温至40-60°C，保温搅拌l_6h，然后冷却至室温，过滤，干燥，得到西地那非游离碱(II)精品，
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤取西地那非游离碱(II)粗品，加入2-4倍量(v/w)的有机溶剂，充分搅拌后升温至40-50°C，保温搅拌2_4h，然后冷却至室温，过滤，干燥，得到西地那非游离碱(II)精品。
3.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，甲苯和二甲苯的混合溶剂，甲苯和甲醇的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，甲苯和甲醇的混合溶剂中甲醇的体积百分比为59Γ30%，甲苯和二甲苯的混合溶剂中甲苯的体积百分比为10-30%。
6.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，甲苯和甲醇的混合溶剂中甲醇的体积百分比为1(Γ20，甲苯和二甲苯的混合溶剂中甲苯的体积百分比为1(Γ20%。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，西地那非游离碱(II)精品中杂质108 的含量不大于O. 1%,
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，西地那非游离碱(II)精品中杂质108 的含量控制在O. 025%-0. 058%。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤100ml的反应瓶中，加 Λ 15ml甲苯及2ml甲醇，加入5g西地那非游离碱(II)粗品，充分搅拌后升温至45飞(TC， 保温搅拌2h，然后冷却至室温，过滤，烘干得产物(II)。
10.一种西地那非游离碱的检测方法，其特征在于，色谱条件如下
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种纯化西地那非游离碱的方法，特别是涉及一种从西地那非游离碱中去除新杂质的纯化方法。本发明所述的方法，包括以下步骤取西地那非游离碱(II)粗品，加入1-6倍量(v/w)的有机溶剂，充分搅拌后升温至40-60℃，保温搅拌1-6h，然后冷却至室温，过滤，干燥，得到西地那非游离碱(II)精品。
文档编号G01N30/02GK102993205SQ201210581758
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月27日 优先权日2012年12月27日
发明者刘沫毅, 刘清梁, 李继斌, 李志强, 祈伟 申请人:华润赛科药业有限责任公司