专利名称：用于生物传感器的未充满管理系统的制作方法
用于生物传感器的未充满管理系统相关申请的交叉引用本申请要求于2010年6月7日提交的、名称为“Underfill Management Systemfor a Biosensor (用于生物传感器的未充满管理系统)”的美国临时申请No. 61/352，234的优先权，该美国临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
背景技术：
生物传感器系统提供了对例如全血、血清、血浆、尿液、唾液、间质液(interstitial fluid)或细胞内液(intracellular fluid)等生物流体的分析。典型地，这些系统包括对处于测试传感器中的样品进行分析的测量装置。通常，该样品是液体形式，并且除了可以是生物流体之外，还可以是生物流体的衍生物，例如提取物、稀释物、滤出液或复原的沉淀物(reconstituted precipitate)等。由生物传感器系统执行的分析确定了生物流体中的例如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸盐/酯、胆固醇、胆红素、游离脂肪酸、甘油三酯、蛋白质、酮、苯丙氨酸或酶等一种或多种分析物的存在和/或浓度。该分析在对生理异常的诊断和治疗中是有用的。例如，糖尿病患者可以使用生物传感器系统来确定全血中的葡萄糖水平，以便调整饮食和/或用药。生物传感器系统可 以被设计成分析一种或多种分析物，并可以使用不同体积的生物流体。一些系统可以分析例如体积为0. 25 15微升(i! L)的包括红血球的单滴全血。生物传感器系统可以是使用台式(bench-top)测量装置、便携式测量装置和类似测量装置来实现的。便携式测量装置可以是手持的，并能够对样品中的一种或多种分析物进行定性和/或定量。便携式测量装置的示例包括纽约塔里敦(Tarrytown, New York)的拜尔健康护理有限责任公司(Bayer Healthcare)的Ascensia 、Breeze 和Elite 计量仪，而台式测量装置的示例包括可从德克萨斯州奥斯汀(Austin, Texas)的CH仪器公司(CH Instruments)得到的电化学工作台(Electrochemical Workstation)。在电化学生物传感器系统中，根据在对样品施加激励信号时由可测量物种的电化学氧化/还原或氧化还原反应生成的电信号，确定分析物浓度。可测量物种可以是电离的分析物或者响应于该分析物的例如介体等电离物种。激励信号可以是电位或电流，并且可以是恒定的、可变的或它们的组合，例如当以DC信号偏移来施加AC信号时。激励信号可以作为单个脉冲而应用，或者以多个脉冲、序列或周期的形式而应用。电化学生物传感器系统通常包括具有电触点的测量装置，这些电触点与测试传感器的电导体相连接。上述电导体可以由例如固体金属、金属膏、导电碳、导电碳膏、导电聚合物等导电材料制成。典型地，上述电导体连接至延伸到样品贮存池中的工作电极、反电极(counter electrode)、参考电极和/或其他电极。一个或多个电导体也可以延伸至样品忙存池中，以提供上述那些电极未提供的功能。测试传感器可以包括与样品中的分析物发生反应的试剂。试剂可以包括用于促进分析物的氧化还原反应的电离剂；以及帮助在电离分析物与电极之间转移电子的介体或其他物质。电离剂可以是对葡萄糖的氧化进行催化的例如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶等分析物专用酶。试剂可以包括将酶和介体结合在一起的粘合剂。粘合剂是聚合材料，其至少部分地是水溶性的，并且其在具有与试剂的化学相容性的同时提供对试剂的物理支持和防护(physical support and containment)。介体帮助电子从第一物种转移至第二物种。例如，介体可以帮助来自分析物与氧化还原酶之间的氧化还原反应的电子向或从测试传感器的工作电极的表面转移。介体还可以帮助电子向反电极的表面转移或从反电极的表面向样品转移。介体可能能够在电化学反应的条件期间转移一个或多个电子。介体可以是有机过渡金属络合物，例如亚铁氰化物/铁氰化物；配位化合物金属络合物，例如六铵合钌；电活性有机分子，例如3-苯基亚氨基-3H-吩噻嗪(PIPT)和3-苯基亚氨基-3H-吩噁嗪(PIPO);等等。可以将测试传感器置于测量装置中，并且可以将样品引入到测试传感器的样品贮存池中以供分析。在分析物、电离剂和任何介体之间开始化学氧化还原反应，以形成电化学可测量物种。为了对样品进行分析，测量装置向与测试传感器的电导体相连接的电触点施加激励信号。这些导体将电信号传送至电极，这些电极将激励传送至样品中。激励信号导致可测量物种的电化学氧化还原反应，这就生成了分析输出信号。来自测试传感器的电分析输出信号可以是电流(如由电流分析法或伏安法生成)、电位(如由电位测定法/电流测定法生成)或累积电荷(如由电量分析法生成)。测量装置响应于来自可测量物种的电化学氧化还原反应的分析输出信号，确定分析物浓度。在电流分析法中，对样品施加电位或电压。可测量物种的电化学氧化还原反应生成响应于该电位的电流。该电流是在固定时刻处在基本上恒定的电位下测量的，以便量化样品中的分析物。电流分析法测量对可测量物种进行电化学氧化或还原的速率，以确定样品中的分析物浓度。因此，电流分析法并不测量样品中的分析物的总量，而是基于分析物响应于时间的电化学氧化还原反应速率来确定样品中的分析物浓度。在美国专利No. 5，620，579,No. 5，653，863,No. 6，153，069 和 No. 6，413，411 中描述了使用电流分析法的生物传感器系统 在电量分析法中，对样品施加电位，以便耗竭地氧化或还原样品内的可测量物种。所施加的电位生成了电化学氧化还原反应的随时间积分的电流，以产生表示分析物浓度的电荷。电量分析法总体上试图捕获样品内的分析物的总量，这使得知晓样品体积成为必要以确定样品中的分析物浓度。在美国专利No. 6，120，676中描述了将电量分析法用于全血葡萄糖测量的生物传感器系统。在伏安法中，对样品施加变化的电位。可测量物种的电化学氧化还原反应生成响应于所施加的电位的电流。该电流是作为所施加的电位的函数而被测量的，以量化样品中的分析物。伏安法总体上测量对可测量物种进行氧化或还原的速率，以确定样品中的分析物浓度。因此，伏安法并不测量样品中的分析物的总量，而是基于分析物响应于电位的电化学氧化还原反应速率来确定样品中的分析物浓度。在门控电流分析法和门控伏安法中，如分别于2007年12月19日提交的美国专利公开第2008/0173552号和2006年2月26日提交的美国专利公开第2008/0179197号中所描述的那样，可以使用脉冲激励。在准确度方面定义了生物传感器系统的测量性能，这反映了随机误差分量和系统误差分量的组合效果。系统误差或真实度(trueness)是针对样品的分析物浓度从生物传感器系统确定的平均值与一个或多个公认参考值之间的差异。真实度可以从均值偏倚(mean bias)方面予以表示，其中较大的均值偏倚值表示较低的真实度因而贡献出较低的准确度。精确度是多次分析物读数之间的相对于均值的一致性的接近度。分析中的一个或多个误差贡献了由生物传感器系统确定的分析物浓度的偏倚和/或不精确度。因此，生物传感器系统的分析误差的降低使得准确度提高，且由此改进测量性能。偏倚可以在“绝对偏倚”或“百分比偏倚”方面予以表示。绝对偏倚可以是以例如mg/dL等测量单位来表示的，而百分比偏倚可以被表示为绝对偏倚值相对于100mg/dL或样品的参考分析物浓度的百分比。对于小于100mg/dL的葡萄糖浓度，将百分比偏倚定义为(绝对偏倚比上100mg/dL)*100。对于lOOmg/dL和更高的葡萄糖浓度，将百分比偏倚定义为绝对偏倚比上参考分析物浓度*100。可以利用参考仪器来获得全血样品中的分析物葡萄糖的公认参考值，该参考仪器例如是可从俄亥俄州黄泉(Yellow Springs, Ohio)的YSIInc.公司获得的YSI 2300STAT PLUS 。对于其它的分析物，可以使用其它的参考仪器和手段来测定百分比偏倚。落入所选择的百分比偏倚边界的“百分比偏倚限度”内的分析的百分比指示与参考浓度接近的所确定的分析物浓度的百分比。因此，该限度限定了所确定的分析物浓度与参考浓度有多接近。例如，100次所执行的分析中有95次(95% )落入±10%百分比偏倚限度内就是比100次所执行的分析中有80次(80% )落入±10%百分比偏倚限度内更准确的结果。类似地，100次所执行的分析中有95次落入±5%百分比偏倚限度内就是比100次所执行的分析中有95次落入±10%百分比偏倚限度内更准确的结果。因此，落入所选择的百分比偏倚限度内或更窄百分比偏倚限度内的分析的百分比的增大就表示生物传感器系统的测量性能的增强。可以使用测试传感器、针对根据多个分析而确定的百分比偏倚来确定均值，以提供多个分析的“均值百分比偏倚”。由于可以确定均值百分比偏倚，因此还可以确定“百分比偏倚标准差”，以描述多个分析的百分比偏倚彼此相距多远。百分比偏倚标准差可以被视为多个分析的精确度的指示符。因此，百分比偏倚标准差的减小表示生物传感器系统的测量性能的增强。通过减小来自这些或其他来源的误差来增强生物传感器系统的测量性能意味着例如，由生物传感器系统确定的分析物浓度中的更多可以被患者在监视血糖时用于准确疗法。此外，还可以降低患者对丢弃测试传感器和进行重复分析的需要。测试案例是在基本上相同的测试条件下产生的多个分析的集合(数据群)。例如，典型地，在用户自测(self-testing)情况下所确定的分析物浓度值展示了比在保健专业人士( “HCP”)测试情况下更差的测量性能；在HCP测试情况下所确定的分析物浓度值展示了比在受控环境测试情况下更差的测量性能。测量性能的这种差异可以是以通过用户自测而确定的分析物浓度与通过HCP测试或通过受控环境测试而确定的分析物浓度相比具有更大的百分比偏倚标准差来反映的。受控环境是可以对样品的物理特性和环境因素进行控制的环境，优选地为实验室环境。因此，在受控环境中，红细胞压积(hematocrit)浓度可以是固定的，并且能够知道并补偿实际的样品温度。在HCP测试案例下，可以降低或消除操作条件误差。在例如临床试验等用户自测测试案例下，所确定的分析物浓度很可能将会包括来自所有类型的误差源头的误差。
生物传感器系统使用分析输出信号来确定样品的分析物浓度。生物传感器系统可以在样品分析期间提供包括一个或多个误差的分析输出信号。这些误差可以反映在异常输出信号中，例如当输出信号的一个或多个部分或者整个输出信号不响应于或不正确地响应于样品的分析物浓度时。这些误差可以来自一个或多个误差起因，例如样品的物理特性、样品的环境因素、系统的操作条件等等。样品的物理特性包括全血的红细胞压积(红血球)浓度、干扰物质等等。干扰物质包括抗坏血酸、尿酸、对乙酰氨基酚等等。样品的环境因素包括温度等等。系统的操作条件包括样品量不够大时的未充满条件、样品的慢填充、样品与测试传感器中的一个或多个电极之间的间歇性电接触、与分析物发生相互作用的试剂的劣化等等。可能还存在会导致误差的其他起因或各种起因的组合。如果测试传感器中未充满样品，则测试传感器可能会提供对样品中的分析物的不准确分析。生物传感器系统可以包括未充满检测系统，该未充满检测系统用于防止或筛除与体积不足的样品量相关联的分析。一些未充满检测系统具有一个或多个指示器电极，该一个或多个指示器电极可以是分离的或者是用于确定样品中的分析物浓度的工作电极、反电极或其他电极的一部分。其他未充满检测系统除具有反电极和工作电极外，还具有第三或指示器电极。额外的未充满检测系统具有与反电极进行电气通信的子元件。与工作电极和反电极不同，导电性子元件、触发电极等不用于确定由生物传感器系统生成的分析物响应信号。因此，它们可以是裸露的导电迹线(conductive trace)、具有非分析物专用试剂的导体(例如介体)等等。典型地，当在样品贮存池中存在样品时，电信号在指示器电极之间、在第三电极与反电极之间、或者在子元件与工作电极之间传递。电信号指示了是否存在样品，并可以指示该样品是部分还是完全填充样品贮存池。在美国专利No. 5，582，697中描述了使用具有第三电极的未充满检测系统的生物传感器。在美国专利No. 6，531，040中描述了使用具有反电极的子元件的未充满检测系统的生物传感器。其他未充满方法可以使用随样品体积而改变的样品电气属性来确定未充满。例如，美国专利6，797，150公开了使用电容来确定测试传感器是否太过严重地未充满而不能分析、或者测试传感器是否未充满但在调整了所确定的浓度的情况下可分析。与仅依赖于样品为导电性样品的指示器电极系统不同，基于电气属性的系统依赖于随样品体积而改变的样品电气属性。在上述6，797，150专利中，如果测试传感器严重未充满，则停止分析。如果测试传感器未充满但在调整的情况下可分析，则该方法应用用于充满测试传感器的相同分析方法，但随后对由此确定的分析物浓度利用偏移值进行调整。因此，该未充满分析方法可以检测并分析部分未充满的测试传感器，但缺乏对由于测试传感器需要用于实现正确分析的补充样品而引起的误差进行修正的能力。尽管使用未充满检测系统的传统生物传感器系统可以分析具有一定未充满程度的测试传感器，或者可以通过停止分析或通过指示用户添加更多样品来减少由于样品量不足而引起的错误结果，但是这些未充满检测/分析系统通常并没有解决由于不止一次将样品添加至测试传感器、样品填充率的变动或样品添加形态(Sample addition profile)的变动而引起的分析误差。当样品并不是均匀地在试剂上流动时，会出现样品添加形态误差。目前迫切需要改进的生物传感器系统，尤其是可提供根据后续充满以供分析的未充满测试传感器而确定的准确和/或精确的分析物浓度的生物传感器系统。这种改进的生物传感器系统可以补偿由于再次填充的测试传感器、样品填充率的变动和/或样品添加形态而引起的误差。本发明的系统、装置和方法克服了与传统生物传感器系统相关联的至少一个缺陷。

发明内容
一种用于确定样品中的分析物浓度的方法，其包括确定测试传感器的填充状态；发信号通知添加补充样品以基本上充满所述测试传感器；对所述样品施加分析测试激励信号；生成响应于所述样品中的分析物浓度和所述分析测试激励信号的至少一个分析输出信号值；响应于所述测试传感器的填充状态补偿所述至少一个分析输出信号值中的未充满误差；以及根据所述至少一个分析输出信号值和所述补偿来确定所述样品中的分析物浓度。—种用于确定样品中的分析物浓度的生物传感器系统，其包括测试传感器，所述测试传感器具有与由所述测试传感器形成的贮存池进行电气通信的样品接口 ；以及测试装置，所述测试装置具有与传感器接口相连接的处理器，所述传感器接口与所述样品接口电气通信，所述处理器与存储介质电气通信。所述处理器确定所述测试传感器的填充状态，发信号通知添加补充样品以基本上充满所述测试传感器，指示充电器对所述样品施加分析测试激励信号，测量响应于所述样品中的分析物浓度和所述分析测试激励信号的至少一个分析输出信号值，响应于所述测试传感器的填充状态补偿所述至少一个分析输出信号值中的未充满误差，并且根据所述至少一个分析输出信号值和所述补偿来确定所述样品中的分析物浓度。一种用于确定样品中的分析物浓度的方法，其包括对所述样品施加规则轮询序列和扩展轮询序列，所述扩展轮询序列包括至少一个不同扩展输入脉冲；以及生成响应于所述样品中的分析物浓度的至少一个分析输出信号。所述方法还包括响应于所述至少一个不同扩展输入脉冲，选择误差参数；根据所述误差参数来确定至少一个斜率偏差值；以及根据所述至少一个分析输出信号和响应于至少一个指数函数的斜率补偿等式，确定所述样品中的分析物浓度，其中所述斜率补偿等式包括至少一个参考相关性和至少一个斜率偏差。一种用于确定样品中的分析物浓度的方法，其包括依次检测测试传感器的样品填充，其中所述依次检测包括确定所述测试传感器的两个不同的电极对何时通过所述样品而接触；生成响应于所述样品中的分析物浓度的至少一个分析输出信号；响应于所述测试传感器的两个不同的电极对何时通过所述样品而接触，选择误差参数；确定响应于所述误差参数的至少一个指数函数；以及根据所述至少一个分析输出信号和响应于所述至少一个指数函数的斜率补偿等式，确定所述样品中的分析物浓度，其中所述斜率补偿等式包括至少一个参考相关性和至少一个斜率偏差。


可以参照以下的附图和说明来更好地理解本发明。附图中的组件不一定按比例绘制，而是重点在于图示本发明的原理。此外，在附图中，贯穿不同视图，相似的参考标记表示对应的部分。图1A示出了测试传感器的示意图。
图1B示出了具有指示器电极的测试传感器的示意图。图2A示出了在对工作电极和反电极施加的测试激励信号包括多个脉冲的情况下的门控电流分析脉冲序列。图2B示出了在对工作电极和反电极施加的测试激励信号包括多个脉冲的情况下以及在对附加电极施加第二激励信号以生成辅助输出信号的情况下的门控电流分析脉冲序列。图3A示意了具有二元制未充满管理系统的生物传感器系统的轮询输入信号的规则轮询序列和扩展轮询序列以及测试激励信号。图3B示意了具有能够辨别未充满程度的未充满管理系统的生物传感器系统的轮询输入信号的规则轮询序列和扩展轮询序列以及测试激励信号。图3C和图3D示意了具有二元制未充满管理系统的生物传感器系统的其他轮询输入信号的规则轮询序列和扩展轮询序列以及其他测试激励信号。图4A 示出了 Scal、Shyp、AS, Acorr > Acal AA 之间的关系。图4B示出了包括转换函数、主补偿和残差补偿的未充满补偿方法。图5A示出了用于利用二元制未充满管理系统来确定样品中的分析物浓度的分析方法。图6A示出了用于利用确定了初始未充满程度的未充满管理系统来确定样品中的分析物浓度的分析方法。图7A示出了在后续SFF补偿等式包括使比率误差参数(R7/6)与斜率相关的指数函数的情况下，补偿前的AS值(AS_e)与补偿后的AS值(ASews)之间的相关性。图7B和图7D示出了后续SFF测试传感器和初始SFF测试传感器的多个未补偿分析和已补偿分析的百分比偏倚(％-Bias)值。图7C图示了当测试传感器初始未充满并且后续SFF以供分析时，落入±15%百分比偏倚限度内的未补偿和已补偿的所确定的葡萄糖分析物浓度的百分比。图7E示出了利用复杂指数函数的二元制补偿系统的测量性能。图8A、图8B、图8C和图8D示出了使用主函数和不同第一残差函数的LUF补偿系统的性能。图9A、图9B、图9C和图9D示出了使用不同主函数的HUF补偿系统的性能。图1OA示出了具有未充满管理系统的生物传感器系统的示意图。
具体实施例方式未充满管理系统包括未充满识别系统，其评估是否响应于初始测试传感器填充状态而分析样品，还是等待补充样品被添加至测试传感器；以及未充满补偿系统，其针对由测试传感器的初始填充和后续填充引起的一个或多个误差来补偿分析物分析。未充满识别系统可以检测是否存在样品，确定测试传感器初始是基本上充满的还是未充满的，指示样品体积何时未充满以使得可以将补充样品添加至测试传感器，并响应于样品体积而开始或停止样品分析。未充满识别系统还可以确定初始未充满程度。在未充满识别系统确定了测试传感器的初始填充状态之后，未充满补偿系统基于测试传感器的初始填充状态来补偿该分析，以改进生物传感器系统针对初始未充满测试传感器的测量性能。未充满识别系统还可以确定一个或多个后续填充状态，并且未充满补偿系统可以基于该一个或多个后续填充状态来补偿该分析。未充满识别系统可以在操作上是二元制的，或者能够检测未充满程度。如果是二元制的，则未充满识别系统确定存在样品且存在足够的样品以从初始填充继续进行分析，或者确定存在样品但不存在足够的样品以从初始填充继续进行分析。如果所存在的样品不足以从初始填充继续，则这种二元制系统发信号通知用户添加补充样品，优选地在预定时间段内添加补充样品，然后指导该系统在传感器基本上充满之后继续分析。于是，未充满管理系统响应于下列之一者来实现两种未充满补偿系统之一 (I)初始填充是否导致测试传感器基本上充满(SFF);或者⑵是否提供了后续填充以达到测试传感器的SFF。可以使用一次或多次后续填充来SFF测试传感器。能够检测未充满程度的未充满识别系统除了可以提供二元制未充满识别外，还可以给未充满管理系统提供以下能力基于初始填充提供的是(I)基本上充满(SFF)、或是
(2)低体积未充满(LUF)、或是(3)高体积未充满(HUF)，实现至少三种未充满补偿系统之一。因此，可以响应于不同的初始填充状态实现不同的补偿系统。此外，未充满检测系统可能能够响应于是第一次后续填充导致了 SFF或者是第二次或第三次后续填充是否导致SFF，来确定和实现不同的补偿系统。例如，补偿系统可以被实现成补偿以下情形当初始填充提供了 LUF状态时；当第一次后续填充提供了 HUF状态时；以及当第二次后续填充提供了 SFF状态时。在未充满识别系统确定了测试传感器是SFF之后，生物传感器系统对样品施加分析测试激励。未充满补偿系统响应于测试传感器的初始和/或后续填充状态而应用一个或多个补偿等式。优选地，补偿等式包括从分析输出信号的中间信号以及从辅助输出信号提取的指数函数，以调整用于根据分析输出信号确定样品中的分析物浓度的相关性。优选地，指数函数是复杂指数函数，并可以与一个或多个残差函数配对，以提供经过未充满补偿后的分析物浓度。在具有未充满管理系统的生物传感器系统中，优选地，选择未充满识别系统以减少或基本上消除在施加对可测量物种进行电化学氧化或还原的分析测试激励以确定样品的分析物浓度之前样品中的分析物浓度的任何不可逆的变更。“不可逆的变更”是质量、体积、化学属性、电气属性或其组合等等从原始状况至另一状况的、不能是未完成的或不能本质上返回至原始状况的改变。在将电化学氧化还原反应的速率与分析物浓度相关的分析中，一旦通过具有相对较大幅度和/或较长脉冲宽度的激励不可逆地变更分析物的一部分，就无法获得原始反应速率。在这些分析中，脉冲宽度更可能变更分析物浓度。确定测试传感器的填充状态而不会在施加激励信号之前不可逆地变更分析物浓度的未充满识别系统一般落入以下两种类型(I)对样品填充的依次检测；以及(2)轮询输入信号。然而，可以使用其他未充满识别系统，优选地，其他未充满识别系统不会在施加激励信号之前不可逆地变更样品的分析物浓度，并能够提供将补充样品添加至测试传感器的通知。使用对样品填充的依次检测的未充满检测系统不会不可逆地氧化、还原或以其他方式变更样品中的分析物，这是由于使用相对较短的脉冲宽度来检测在样品进入测试传感器时连续放置的电极之间的电连接。使用轮询输入信号的未充满检测系统使用不会不可逆地氧化、还原或以其他方式变更样品中的分析物的较短脉冲宽度。轮询输入信号的脉冲与不可逆地氧化、还原或以其他方式变更样品中的分析物的分析信号的测试激励的较大幅度或较长脉冲宽度截然不同。一般地，基于测试传感器的电极设计和未充满管理系统的期望补偿水平来选择未充满识别系统。未充满管理系统越精密，则具有变化的初始未充满程度的系统的测量性能越好。测试传感器可以具有各种配置，包括具有多个电极和导体的那些配置。测试传感器可以具有2个、3个、4个或更多个电极。将轮询输入信号用于未充满检测的测试传感器一般需要两个电极，而使用对样品填充的依次检测的测试传感器一般需要至少三个连续的电极。可以在如图1A所示的测试传感器100上实现用于检测未充满的二元制未充满识别系统。测试传感器100形成贮存池104，贮存池104包括位于贮存池104中的反电极106
和工作电极108。“位于......中”包括部分或全部处于贮存池中、与贮存池相邻或接近、
或者电极将会与布置于贮存池中的样品电连接的相似位置。反电极106包括子元件110，子元件110位于贮存池104中工作电极108的上游处。介体可以布置在反电极106上、工作电极108上、贮存池104中、或其组合等等。为了清楚，从测试传感器102省略了其他组件。反电极106和子元件110可以具有不同的氧化还原电位，例如当介体布置在反电极106上而不在子元件110上时或者当不同的介体体系布置在子元件110上时。当测试传感器包括足够样品以利用初始SFF补偿系统准确地分析样品中一种或多种分析物的浓度时，则传感器100是SFF的。可以以实验、理论或其组合等方式确定为了准确的初始SFF补偿而使测试传感器SFF时所需的样品体积。当工作电极被覆盖有样品时，测试传感器100可以被视为SFF。当填充了测试传感器的样品贮存池体积的至少85%、优选至少90%、更优选至少95%时，获得测试传感器的基本上充满。例如，当在贮存池中存在至少0. 42 ii L样品时，优选地当在贮存池中存在至少0. 45 ii L样品时，更优选地当在贮存池中存在至少0. 48 ii L样品时，具有0. 5 ii L贮存池体积的测试传感器可以被视为SFF。因此，未充满识别系统可以被配置为根据工作电极在贮存池104中的设计和放置来确定在这些贮存池填充体积中的一个或多个体积下的SFF。在被施加至测试传感器100时，轮询输入信号生成来自样品的一个或多个轮询输出信号，其可以用于检测何时存在样品、何时测试传感器是未充满的、以及何时测试传感器是SFF的。当测试传感器是SFF的时，对样品施加分析测试激励信号，并且分析测试激励信号生成一个或多个输出信号，该输出信号可以用于确定样品中的一个或多个分析物浓度。在未充满时，未充满检测系统请求用户将更多生物流体添加至测试传感器。生物传感器可以使用用于检测传感器中的补充样品的多个样品阈值，例如，用于检测测试传感器中样品的存在的初始样品阈值以及用于检测何时更多样品已被添加至测试传感器的第二或再充满样品阈值。轮询信号具有一个或多个规则输入脉冲的规则轮询序列，其后紧跟一个或多个扩展输入脉冲的扩展轮询序列。规则输入脉冲本质上是相同的，但是可以使用不同的规则输入脉冲。轮询信号本质上是通过轮询弛豫(polling relaxation)而分离的轮询脉冲序列。在轮询脉冲期间，电信号开启。开启包括存在有电信号时的时间段。在轮询弛豫期间，电信号在幅度上相对于电信号开启时的情况显著减小。减小包括当电信号相对于电信号开启时的情况减小至少一个量级时。减小还包括当电信号减小至关闭时。关闭包括不存在电信号时的时间段。关闭不包括存在电信号但电信号本质上不具有幅度的时间段。电信号可以分别通过将电路闭合和打开而在开启和关闭之间切换。可以以机械、电气或类似方式将上述电路打开和闭合。可以使用其他的开启/关闭机制。扩展轮询序列是轮询信号的一部分。扩展轮询序列具有一个或多个扩展输入脉冲。这些扩展输入脉冲中的一个或多个或者没有任一个可以与规则输入脉冲本质上相同。扩展轮询序列中的至少一个扩展输入脉冲与规则轮询序列的规则输入脉冲不同。该不同扩展输入脉冲可以是扩展轮询序列中的最后一个或另一个扩展输入脉冲。不同扩展输入脉冲可以相对于规则输入脉冲逐步下降、逐步上升或其组合。逐步下降包括扩展幅度随每个后续输入脉冲减小的扩展输入脉冲。逐步上升包括扩展幅度随每个后续输入脉冲增大的扩展输入脉冲。扩展轮询序列可以生成响应于样品体积的一个或多个体积输出信号。体积输出信号可以用于确定样品是初始SFF的或未充满的。当对生物传感器中的样品施加轮询信号时，轮询信号的每个脉冲典型地生成来自样品的对应输出脉冲。一个或多个输出脉冲形成轮询输出信号。规则轮询序列的每个规则输入脉冲生成样品输出信号中的规则输出脉冲。生物传感器检测当规则输出脉冲中的至少一个达到样品阈值时样品的存在，然后施加扩展轮询序列。扩展轮询序列的每个扩展输入脉冲生成体积输出信号中的扩展输出脉冲。不同扩展输入脉冲生成可响应于测试传感器的填充状态的不同扩展输出脉冲。规则轮询序列和扩展轮询序列可以具有小于约500毫秒(ms)的脉冲宽度和小于约2秒(sec)的脉冲间隔。轮询序列可以具有小于约IOOms的输入脉冲宽度和小于约500ms的脉冲间隔。轮询序列可以具有约0. 5毫秒至约75ms范围内的输入脉冲宽度和约5ms至约300ms范围内的输入脉冲间隔。轮询序列可以具有约I毫秒至约50ms范围内的输入脉冲宽度和约IOms至约250ms范围内的输入脉冲间隔。轮询序列可以具有约5ms的输入脉冲宽度和约125ms的输入脉冲间隔。因此，规则轮询序列和扩展轮询序列各者可以具有从这些或其他值中选择的脉冲宽度和脉冲间隔，只要扩展轮询序列包括与规则输入脉冲宽度和脉冲间隔不同的扩展输入脉冲即可。可以使用一个或多个体积阈值来检测何时测试传感器是初始SFF的或未充满的。当不同扩展输出脉冲达到所选择的体积阈值时，测试传感器是SFF的。当不同扩展输出脉冲未达到体积阈值时，测试传感器是未充满的并需要更多样品以供分析。与当测试传感器是SFF的情况相比，当测试传感器未充满时，样品覆盖测试传感器中更少的电极。可以响应于实验数据、理论分析、体积或分析的期望精确度和/或准确度、所使用的介体、电极配置、其组合等等，来选择未充满状态和SFF状态。为了使用测试传感器100通过依次检测来确定二元制未充满，可以利用电连接的子元件110在工作电极108和反电极106上施加具有相对较短脉冲宽度(例如50毫秒或更小)的电位。通过监视在将样品引入到样品贮存池104时输出的电流，可以确定样品何时将工作电极/子元件相接触，从而何时将工作/反电极相接触。如果仅工作电极/子元件通过样品而接触，则生物传感器系统请求添加补充样品以SFF该测试传感器100。尽管由于分析物浓度的一些不可逆变更而较不优选，但是也可以在分析输入信号的施加的初始阶段期间确定二元制未充满。关于使用分析输入信号以确定未充满的更详细描述可以参见名称为“Underfill Detection System for a Biosensor”的美国专利公开No. 2009/0095071中。利用轮询信号或依次检测未充满识别系统，可以以二元制方式操作测试传感器100，该二元制方式中分析从初始SFF继续，或者生物传感器系统发信号通知补充样品以便在初始填充之后但在分析继续之前使测试传感器SFF。当测试传感器是SFF的时，生物传感器系统可以在扩展轮询时段后立即施加或在其他所选择的时刻处施加测试激励信号。未充满管理系统针对初始SFF测试传感器或针对初始未充满且后续SFF测试传感器实现补偿系统。由于未充满管理系统基于测试传感器的初始填充状态来选择适当的未充满补偿，因此未充满补偿系统还可以补偿当使用分析输入信号来检测未充满的情形，然而比在施加分析输入信号前确定测试传感器的初始填充状态时程度低。还可以在图1A的测试传感器100上实现通过使用轮询来确定一个或多个未充满程度的未充满识别系统。在确定一个或多个未充满程度的未充满识别系统中，使用多个不同扩展输入脉冲来确定未充满程度。关于使用轮询的二元制未充满识别系统，可以使用附加体积阈值来检测何时测试传感器是初始SFF或者具有初始未充满的体积的范围。当不同扩展输出脉冲达到所选择的体积阈值时，测试传感器是SFF的。当多于一个的不同扩展输出脉冲达到体积阈值或者达到一个体积阈值但未达到另一体积阈值时，测试传感器未充满、需要更多样品以供分析，并且可以确定未充满的程度。因此，根据使用的是二元制还是程度未充满识别系统，可以选择体积阈值以在多个填充状态之间进行辨别，多个填充状态包括初始SFF、初始未充满、不同的初始体积或未充满的体积范围、最小和/或最大体积、其组合等等。例如，如果程度未充满识别系统检测到初始未充满，则可以选择体积阈值以将低体积未充满(LUF)与高体积未充满(HUF)初始填充状态区别开来。体积阈值可以是存储于存储器件中的预定阈值、从查找表获得的预定阈值等等。预定阈值可能是在理论上或者从实验室工作的统计分析已经开发出来了。体积阈值可以是响应于轮询输出信号中的一个或多个而测量或计算出的阈值。可以选择体积阈值以标识一个或多个输出信号的改变何时响应于体积条件。未充满管理系统可以使用多个体积阈值来确定样品的体积或生物传感器的未充满程度。当体积输出信号超过一个体积阈值而未超过另一体积阈值时，该体积输出信号将会指示样品体积处于与这些体积阈值相关联的体积之间。例如，如果超过初始LUF的体积阈值，但未超过初始SFF的体积阈值，则该体积输出信号将指示初始HUF。可以使用更多体积阈值来提供更准确的体积确定。可以使用扩展轮询序列中的周期来创建慢填充样品的缓冲或延迟。尽管体积输出信号中的初始扩展输出脉冲可以指示未充满，但是当样品已经基本上完成填充时，稍后或最后的扩展输出脉冲可以指示SFF。扩展轮询序列中的周期可以用于其他准则，例如在具有或不具有多个阈值以确定样品的体积或体积范围的情况下。当最后的低扩展轮询输出不满足体积阈值时，将生成规则轮询序列和扩展轮询序列。在直到样品体积满足体积阈值之前或者针对所选择的数目的轮询序列，这种循环可以无限期地继续。在该时间期间，可以将补充样品添加至测试传感器，以触发满足体积阈值并实现测试传感器的SFF。可以在图1B的测试传感器120上实现通过使用在连续电极上对样品填充的依次检测来确定未充满程度的未充满识别系统。除了具有测试传感器100的电极外，测试传感器120还添加了附加的、电独立的电极122和124。上游电极124可以是用于响应于样品的红细胞压积含量提供辅助输出信号的电极。下游电极122可以用于检测样品已经到达样品贮存池104的末尾，从而已出现测试传感器120的SFF。为了确定测试传感器120的未充满程度，可以依次地对不同的电极对施加相对较短持续时间的电位脉冲，以确定哪些电极对通过样品而接触。例如，电极124和110可以被视为第一电极对，电极110和108可以被视为第二电极对，电极108和122可以被视为第三电极对。红细胞压积电极124与子元件110之间的接触可以用于指示样品存在。如果初始填充导致红细胞压积电极124与子元件110之间的接触，但不导致子元件110与工作电极108之间的接触，则已出现初始LUF。如果初始填充导致工作电极108与反电极106之间的接触，但不导致反电极106与附加电极122之间的接触，则已出现初始HUF。如果初始填充导致工作电极108与附加电极122之间的接触，则已出现初始SFF，并且上述分析可以继续利用测试激励对分析物进行分析。除可以使用单独接触外，还可以使用样品穿过每个连续电极对所花费的时间来确定测试传感器120的初始填充状态。例如，未充满管理系统可以确定样品在首先将红细胞压积电极124和子元件110相接触后将子元件110和工作电极108相接触所花费的时间。如果该时间处于阈值之上，则测试传感器120可以被视为初始LUF。类似地，未充满管理系统可以确定样品在首先将工作电极108和子元件110相接触后将工作电极108和附加电极122相接触所花费的时间。如果该时间处于阈值之上，则测试传感器120可以被视为初始HUF。可以选择与LUF相对应的体积阈值或依次检测因子，使得例如填充测试传感器贮存池的大致40%至50%。类似地，可以选择与HUF相对应的值，使得填充测试传感器贮存池的大致58%至70%。可以选择测试传感器贮存池的其他填充百分比以表示LUF、HUF或其他填充状态。优选地，在工作电极的试剂并不实质上通过样品而接触的情况下，与LUF状态相对应的阈值或依次检测因子指示初始未充满。类似地，优选地，在至少工作电极的试剂基本上通过样品而接触的情况下，与HUF状态相对应的阈值或依次检测因子指示初始未充满。如果未充满识别系统确定了样品存在、LUF或HUF，则该系统请求补充样品，直到SFF出现为止。然后，施加分析测试激励，以确定样品的分析物浓度。可以通过相关性等式使得来自分析输出信号的值与分析物浓度相关。为了确定未充满补偿后的分析物浓度，未充满管理系统响应于初始填充状态或者响应于初始填充状态与任何后续填充状态的结合来实现未充满补偿系统。图2A示出了在对工作电极和反电极施加的测试激励信号包括多个脉冲的情况下的门控电流分析脉冲序列。在每个脉冲之上示出了由这些脉冲引起的分析输出信号电流值。中间信号电流值被示作实心圆。i个值中的每一个是响应于激励信号的分析输出信号的电流值。i个值的下标中的第一个数字表示脉冲号码，而下标中的第二个数字表示在测量电流值时输出信号的次序。例如，i2,3表示针对第二个脉冲而测量的第三个电流值。
以下关于补偿系统而说明的指数函数包括一个或多个指数。指数表征误差参数，并可以包括如图2A所示的中间信号电流值的比率。例如，可以将中间电流值与各个脉冲信号衰减周期进行比较，以提供脉冲内的比率，例如比率R3 = i3,3/i3,i> R4 = i4,3/i4,i等。在这些脉冲内的示例中，通过将从脉冲记录下来的最后一个电流值除以从同一脉冲记录下来的第一电流值来形成比率。在另一示例中，可以在分离的脉冲信号衰减周期之间对中间电流值进行比较，例如比率R3/2 = i3,3/i2,3、R4/3 = i4,3/i3,3等。这些是将时间脉冲中较晚的电流值除以时间脉冲中较早的电流值的脉冲间比率。指数函数还可以包括从图2A所示的分析输出信号提取的比率的组合。在一个示例中，指数函数可以是包括比率之比的线性函数，例如Ratio3/2 = R3/R2、Ratio4/3 = R4/R3等。在另一示例中，指数函数可以包括代数或其他指数组合。例如，组合指数Index-1可以被表示为Index-1 = R4/3-Ratio3/2。在另一示例中，组合指数Index-2可以被表示为Index-2 = (R4/3)p-(Rati03/2)%其中p和q是各自独立的正数。图2B示出了在对工作电极和反电极施加的激励信号包括多个脉冲的情况下以及在对附加电极施加第二激励信号以响应于样品的红细胞压积含量生成辅助输出信号的情况下的门控电流分析脉冲序列。在完成分析激励信号之后施加对附加电极施加的激励信号，但是可以在其他时刻处施加该激励信号。例如，可以在使得从附加电极测量出的电流值与样品的百分比Hct相关的指数函数中使用来自附加电极的电流值。尽管在轮询和依次未充满识别的以下示例中使用了门控电流分析测试激励信号，但是可以使用提供期望补偿系统的其他测试激励信号。在图3A中，示出了二元制未充满识别系统的轮询信号，该轮询信号具有六个规则输入脉冲的规则轮询序列和四个扩展输入脉冲的扩展轮询序列。扩展轮询序列具有三个类似扩展输入脉冲，其后紧跟一个不同扩展输入脉冲。这三个类似扩展输入脉冲具有约400mV的扩展幅度，而不同扩展输入脉冲是最后的扩展输入脉冲并具有约IOOmV的幅度。规则轮询序列和扩展轮询序列的脉冲宽度较短，例如至多50ms或至多20ms。规则和扩展脉冲宽度处于约Ims至约15ms的范围内或者约5ms至约IOms的范围内。反向箭头示意了在期望时(例如当不存在样品时、当测试传感器初始未充满时、或者在满足或不满足其他准则的情况下)规则轮询序列和/或扩展轮询序列可以重新开始。可以与二元制未充满检测系统一起使用该轮询信号，来确定在测试传感器中是否存在样品、测试传感器是否初始SFF、或者测试传感器是否初始未充满。图3A所示的分析电位序列具有两个试验脉冲，其激励脉冲宽度约I秒，弛豫宽度约0.5秒。第一激励脉冲本质上在扩展轮询序列中的最后扩展输入脉冲的末尾处开始。测试激励的脉冲宽度相对于轮询脉冲的脉冲宽度基本上更长，这会导致样品的分析物浓度的不可逆变更。在图3B中，能够辨别未充满程度的未充满识别系统的轮询信号具有六个规则输入脉冲的规则轮询序列和四个扩展输入脉冲的扩展轮询序列。扩展轮询序列具有一个类似扩展输入脉冲，其后紧跟三个不同扩展输入脉冲。该类似扩展输入脉冲具有约400mV的扩展幅度，这与规则输入脉冲的规则幅度本质上相同。不同扩展输入脉冲逐步下降或者具有约300mV、约200mV和约IOOmV的减小的扩展幅度，这与规则输入脉冲的规则幅度不同。可以与能够辨别未充满程度的未充满识别系统一起使用该轮询信号，来确定在测试传感器中是否存在样品、测试传感器是否初始SFF、测试传感器是否初始LUF、或者测试传感器是否初始HUF。轮询信号可以用于辨别附加的未充满程度。轮询输出信号包括样品输出信号和体积输出信号。样品输出信号是响应于规则轮询序列而生成的。体积输出信号是响应于扩展轮询序列而生成的。样品输出信号可以具有约5nA至约800nA的范围内、约50nA至约500nA的范围内、约IOOnA至约400nA的范围内、或者约200nA至约300nA的范围内的电流。体积输出信号可以具有约5nA至约800nA的范围内、约50nA至约500nA的范围内、约IOOnA至约400nA的范围内、或者约200nA至约300nA的范围内的电流。可以基于样品的本性和分析的温度、响应于轮询输入信号来获得其他输出电流值。优选地，可以针对不同温度范围选择不同阈值。图3C和图3D示意了具有二元制未充满管理系统的生物传感器系统的其他轮询输入信号的规则轮询序列和扩展轮询序列以及其他测试激励信号。在图3C中，所表示的轮询信号具有7个规则输入脉冲的规则轮询序列和21个扩展输入脉冲的扩展轮询序列，而在图3D中，所表示的轮询信号具有15个规则输入脉冲的规则轮询序列和7个扩展输入脉冲的扩展轮询序列。扩展轮询序列具有多个周期(在图3C中示出了七个，而在图3D中示出了三个)的扩展输入脉冲，每个周期中有两个较高扩展幅度和一个较低扩展幅度。每个周期具有开始周期脉冲、中部周期脉冲和结束周期脉冲。开始和中部周期脉冲是具有约450mV幅度的类似扩展输入脉冲，这与规则输入脉冲的规则幅度本质上相同。结束周期脉冲是具有约IOOmV幅度的不同扩展输入脉冲，这与规则输入脉冲的规则幅度不同。规则轮询信号和扩展轮询信号的脉冲宽度及弛豫宽度本质上相同。尽管图3C和图3D示意了规则轮询序列后面紧跟分别具有七个或三个周期的扩展轮询序列，但是可以在扩展轮询序列的每个周期或多个周期之后实施规则轮询序列。在图3C和图3D中，规则轮询序列检测样品的存在，而扩展轮询序列检测填充状态。因此，扩展输入脉冲的数目根据初始未充满测试传感器后续有多快地填充至SFF而变化。图3C和3D所示的分析电位序列分别具有七个或八个分析脉冲，分别具有约0. 25sec至约0. 5sec的不同脉冲宽度及约0. 25sec至约Isec的不同弛豫宽度。第一分析脉冲具有约400mV的分析脉冲电位。第二分析脉冲具有约200mV的分析脉冲电位。图3C中的第三至第六分析脉冲和图3D中的第三至第七分析脉冲均具有约250mV的分析脉冲电位。图3D中的第七分析脉冲和图3D中的第八分析脉冲具有从约250mV变化至约600mV的分析脉冲电位。第一分析脉冲本质上在这两个图的扩展轮询序列中的最后扩展输入脉冲的末尾处开始。除了识别SFF、未充满并请求补充样品外，未充满管理系统还通过调整用于确定样品中的分析物浓度的相关性来补偿分析中的误差。优选地，该补偿负责与测试传感器的初始样品填充和任何后续样品填充中的变化相关联的误差。优选地，不同补偿系统用于初始SFF或后续SFF测试传感器。当未充满识别系统辨别初始未充满程度时，后续SFF测试传感器可以被视为初始HUF或初始LUF。针对特定初始填充状态的补偿系统可以使用一个或多个不同补偿等式并针对每个等式使用不同值。优选的未充满补偿系统包括与视情况可选的残差补偿配对的主补偿的基于斜率的补偿。尽管稍后描述了这些补偿系统，但是还可以使用其他补偿系统来响应于测试传感器是初始SFF还是后续SFF而提供不同的未充满补偿。因此，未充满管理系统可以响应于由未充满识别系统进行的对初始填充状态和任何后续填充状态的确定，在多个补偿系统之间进行选择。基于斜率的补偿使用对分析物分析中的误差进行补偿的预测函数。这种误差会导致偏倚，从而降低所确定的分析物浓度的准确度和/或精确度。图4A图示了对在分析输出信号与分析物浓度之间具有线性或近似线性关系的生物传感器系统有用的基于斜率的补偿的方法。该图示出了 SMl、Shyp、AA之间的关系。线A表示参考相关性，其具有斜率Scal并使来自生物传感器系统的电流值形式的输出信号与针对样品从YSI或其他参考仪器获得的分析物浓度值相关。当在生物传感器系统对样品的分析期间使用时，线A的参考相关性可能包括具有会提供不准确和/或不精确分析物浓度值的一个或多个误差的分析输出信号电流值。线B表示误差补偿相关性，其具有斜率Shyp并使从生物传感器系统获得的电流值与从参考仪器获得的样品分析物浓度值相关。该误差补偿相关性已经被调整或修改，以降低或基本上消除上述一个或多个误差。A S是Seal相关性线和Shyp相关性线之间的斜率偏差，并可以被表示为差值或由其他数学算子表示。AA是未补偿或未修正而确定的分析物浓度(Am1)和经过误差补偿或修正后而确定的分析物浓度U之差。因此，使用AS的基于斜率的补偿等式可以表示如下
权利要求
1.一种用于确定样品中的分析物浓度的方法，其包括如下步骤 确定测试传感器的填充状态； 发信号通知添加补充样品以基本上充满所述测试传感器； 对所述样品施加分析测试激励信号； 生成响应于所述样品中的分析物浓度和所述分析测试激励信号的至少ー个分析输出信号值； 响应于所述测试传感器的填充状态补偿所述至少ー个分析输出信号值中的未充满误差；以及 根据所述至少ー个分析输出信号值和所述补偿来确定所述样品中的分析物浓度。
2.根据权利要求1所述的方法，在所述确定所述测试传感器的填充状态的步骤之前，还包括如下步骤检测所述测试传感器中的样品存在。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中， 所述确定所述测试传感器的填充状态的步骤包括确定所述测试传感器的初始填充状态；并且 所述响应于所述测试传感器的填充状态补偿所述至少ー个分析输出信号值中的未充满误差的步骤是响应于所述测试传感器的初始填充状态而进行的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述确定所述测试传感器的填充状态的步骤包括 对所述样品施加轮询序列，所述轮询序列优选包括规则轮询序列和扩展轮询序列，并且所述扩展轮询序列优选包括至少ー个不同扩展输入脉冲；或者依次检测样品填充。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少ー个不同扩展输入脉冲包括幅度减小的两个或更多个不同扩展输入脉冲。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述依次检测包括确定两个不同的电极对何时通过所述样品而接触。
7.根据权利要求4、5或6所述的方法，还包括利用至少ー个指数函数来调整至少ー个參考相关性，其中所述补偿未充满误差的步骤包括根据误差參数来确定所述至少ー个指数函数。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述指数函数响应于參考相关性与假设样品分析物浓度之间的斜率偏差。
9.根据权利要求7或8所述的方法，还包括 响应于所述轮询序列或所述依次检测，选择所述误差參数， 其中所述误差參数优选是响应于体积阈值的值。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述误差參数是与持续时间相对应的值。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述补偿未充满误差的步骤包括 后续基本上充满的未充满补偿系统，所述后续基本上充满的未充满补偿系统包括与用于初始基本上充满补偿的主函数不同的主函数， 所述不同的主函数优选是包括至少两个项的复杂指数函数，且每个所述项由加权系数修改。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述补偿未充满误差的步骤包括 初始低体积未充满补偿系统，所述初始低体积未充满补偿系统包括与用于初始基本上充满补偿的第一残差函数不同的第一残差函数， 并且所述初始低体积未充满补偿系统优选还包括用于初始基本上充满补偿的主函数， 所述主函数优选是包括至少两个项的复杂指数函数，且每个所述项由加权系数修改。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述补偿未充满误差的步骤包括 初始高体积未充满补偿系统，所述初始高体积未充满补偿系统包括与用于初始基本上充满补偿的主函数不同的主函数， 所述不同的主函数优选是包括至少两个项的复杂指数函数，且每个所述项由加权系数修改。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样品是包括红血球的全血，所述分析物是葡萄糖，且针对600次或更少次分析而确定的葡萄糖浓度中的超过95%落入土 10%百分比偏倚限度内，并且优选在检测到所述样品存在的大约35秒内所述补充样品基本上充满所述测试传感器。
15.一种用于确定样品中的分析物浓度的生物传感器系统，其包括 测试传感器，所述测试传感器具有与由所述测试传感器形成的贮存池进行电气通信的样品接ロ ；以及 测试装置，所述测试装置具有与传感器接ロ相连接的处理器，所述传感器接ロ与所述样品接ロ电气通信，所述处理器与存储介质电气通信， 其中，所述处理器执行权利要求1至14中任一项所述的方法， 所述存储介质优选存储有利用參考仪器预先确定的至少ー个參考相关性，并且 所述测量装置优选是便携式的。
16.本文中所公开的每个新特征。
17.一种用于确定样品中的分析物浓度的方法，其包括如下步骤 确定测试传感器的填充状态； 发信号通知添加补充样品以基本上充满所述测试传感器； 对所述样品施加分析测试激励信号； 生成响应于所述样品中的分析物浓度和所述分析测试激励信号的至少ー个分析输出信号值； 响应于所述测试传感器的填充状态补偿所述至少ー个分析输出信号值中的未充满误差；以及 根据所述至少ー个分析输出信号值和所述补偿来确定所述样品中的分析物浓度。
18.根据权利要求17所述的方法，在所述确定所述测试传感器的填充状态的步骤之前，还包括如下步骤检测所述测试传感器中的样品存在。
19.根据权利要求17所述的方法，其中， 所述确定所述测试传感器的填充状态的步骤包括确定所述测试传感器的初始填充状态；并且所述响应于所述测试传感器的填充状态补偿所述至少ー个分析输出信号值中的未充满误差的步骤是响应于所述测试传感器的初始填充状态而进行的。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述确定所述测试传感器的填充状态的步骤包括 对所述样品施加轮询序列，所述轮询序列优选包括规则轮询序列和扩展轮询序列，并且所述扩展轮询序列优选包括至少ー个不同扩展输入脉冲；或者 依次检测样品填充。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少ー个不同扩展输入脉冲包括幅度减小的两个或更多个不同扩展输入脉冲。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述依次检测包括确定两个不同的电极对何时通过所述样品而接触。
23.根据权利要求20所述的方法，还包括利用至少ー个指数函数来调整至少ー个參考相关性，其中所述补偿未充满误差的步骤包括根据误差參数来确定所述至少ー个指数函数。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少ー个指数函数响应于參考相关性与假设样品分析物浓度之间的斜率偏差。
25.根据权利要求23所述的方法，还包括 响应于所述轮询序列或所述依次检测，选择所述误差參数， 其中所述误差參数优选是响应于体积阈值的值。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述误差參数是与持续时间相对应的值。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述补偿未充满误差的步骤包括后续基本上充满的未充满补偿系统，所述后续基本上充满的未充满补偿系统包括与用于初始基本上充满补偿的主函数不同的主函数。
28.根据权利要求17所述的方法，其中所述补偿未充满误差的步骤包括初始低体积未充满补偿系统，所述初始低体积未充满补偿系统包括与用于初始基本上充满补偿的第一残差函数不同的第一残差函数。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述初始低体积未充满补偿系统还包括用于初始基本上充满补偿的主函数。
30.根据权利要求17所述的方法，其中所述补偿未充满误差的步骤包括初始高体积未充满补偿系统，所述初始高体积未充满补偿系统包括与用于初始基本上充满补偿的主函数不同的主函数。
31.根据权利要求17所述的方法，其中，所述样品是包括红血球的全血，所述分析物是葡萄糖，并且针对600次或更少次分析而确定的葡萄糖浓度中的超过95%落入土 10%百分比偏倚限度内。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，当所述测试传感器初始未充满并且在自初始填充起35秒或更短时间内后续基本上充满时，针对600次或更少次分析而确定的葡萄糖浓度中的超过95%落入土 10%百分比偏倚限度内。
33.根据权利要求17所述的方法，其中，所述样品是包括红血球的全血，所述分析物是葡萄糖，并且针对600次或更少次分析而确定的葡萄糖浓度中的超过75%落入±5%百分比偏倚限度内。
34.根据权利要求17所述的方法，其中，所述样品是包括红血球的全血，所述分析物是葡萄糖，并且针对600次或更少次分析而确定的葡萄糖浓度提供了小于5的百分比偏倚标准差。
35.一种用于确定样品中的分析物浓度的生物传感器系统，其包括 测试传感器，所述测试传感器具有与由所述测试传感器形成的贮存池进行电气通信的样品接ロ ；以及 测试装置，所述测试装置具有与传感器接ロ相连接的处理器，所述传感器接ロ与所述样品接ロ电气通信，所述处理器与存储介质电气通信， 其中，所述处理器执行权利要求17所述的方法， 所述存储介质优选存储有利用參考仪器预先确定的至少ー个參考相关性，并且 所述测量装置优选是便携式的。
36.一种用于确定样品中的分析物浓度的方法，其包括如下步骤 对所述样品施加规则轮询序列和扩展轮询序列，所述扩展轮询序列包括至少ー个不同扩展输入脉冲； 生成响应于所述样品中的分析物浓度的至少ー个分析输出信号； 选择响应于所述至少ー个不同扩展输入脉冲的误差參数； 确定响应于所述误差參数的至少ー个指数函数；以及 根据所述至少ー个分析输出信号和响应于所述至少ー个指数函数的斜率补偿等式，确定所述样品中的分析物浓度，其中所述斜率补偿等式包括至少ー个參考相关性和至少ー个斜率偏差。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述确定所述样品中的分析物浓度的步骤包括利用所述斜率补偿等式来调整使所述输出信号与所述样品中的分析物浓度相关的相关性。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述确定所述样品中的分析物浓度的步骤包括利用所述斜率补偿等式来修正在没有利用所述斜率补偿等式的情况下确定的分析物浓度。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述指数函数是包括至少两个项的复杂指数函数,且每个所述项由加权系数修改。
40.根据权利要求36所述的方法，其中，所述响应于所述至少ー个不同扩展输入脉冲的误差參数是初始ニ元制未充满、初始高体积未充满和初始低体积未充满之一。
41.一种用于确定样品中的分析物浓度的方法，其包括如下步骤 依次检测测试传感器的样品填充，且所述依次检测包括确定所述测试传感器的两个不同的电极对何时通过所述样品而接触； 生成响应于所述样品中的分析物浓度的至少ー个分析输出信号； 选择响应于所述测试传感器的两个不同的电极对何时通过所述样品而接触的误差參数； 确定响应于所述误差參数的至少ー个指数函数；以及 根据所述至少ー个分析输出信号和响应于所述至少ー个指数函数的斜率补偿等式，确定所述样品中的分析物浓度，其中所述斜率补偿等式包括至少ー个參考相关性和至少ー个斜率偏差。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述确定所述样品中的分析物浓度的步骤包括利用所述斜率补偿等式来调整使所述输出信号与所述样品中的分析物浓度相关的相关性。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述确定所述样品中的分析物浓度的步骤包括利用所述斜率补偿等式来修正在没有利用所述斜率补偿等式的情况下确定的分析物浓度。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述指数函数是包括至少两个项的复杂指数函数,且每个所述项由加权系数修改。
45.根据权利要求41所述的方法，其中所述误差參数是初始ニ元制未充满、初始高体积未充满和初始低体积未充满之一。
全文摘要
包括未充满管理系统的生物传感器系统根据至少一个分析输出信号值来确定样品中的分析物浓度。未充满管理系统包括未充满识别系统和未充满补偿系统。未充满识别系统确定测试传感器初始是基本上充满还是未充满，指明样品体积何时未充满以使得可以将补充样品添加至测试传感器，并且响应于样品体积而开始或停止样品分析。未充满识别系统还可以确定初始未充满程度。在未充满识别系统确定了测试传感器的初始填充状态之后，未充满补偿系统基于测试传感器的初始填充状态来补偿所述分析，从而改进了生物传感器系统针对初始未充满测试传感器的测量性能。
文档编号G01N33/487GK103038636SQ201180028354
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月7日 优先权日2010年6月7日
发明者伍焕平, 埃里克·莫勒 申请人:拜尔健康护理有限责任公司