专利名称：一种头孢西酮钠的水分限度确定方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种头孢西酮钠的水分限度确定方法。
背景技术：
头孢西酮钠是由E. Merck,Darmstadt实验室研究开发的第一代头孢菌素，1979年由E.默克公司率先在德国上市，其后在其周边及韩国、罗马尼亚、保加利亚、台湾等国家和地区上市，其英文名称为Cefazedone Sodium ;化学名称为(6R, 7R) -7-(2-(3, 5-二氯-4-氧代-1(4H)-吡啶基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1，3，4-硫二唑-2-基)硫)甲基)_8_氧代-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-甲酸钠。其化学结构式为
Cl
N—CH2CONH~I——
n^NxA^s^rVCH
Cl°IN-N
COON以上头孢西酮钠结构与头孢唑啉(Cefazolin bodium)相似，同为β_内酰胺类抗生素。头孢西酮钠对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、β -溶血链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等有抑制效果。用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗，具有药效相对较高，毒性相对较小，血药浓度维持时间长的优势；统计资料表明，该药物对门诊患者的有效率可达到79%以上；临床上可供选择的一代头孢品种相对较少，需要新品种，而头孢西酮钠的抗菌谱和抗菌活性与头孢唑林相似，药代特征与其它同类产品相比具有一定优势，具有开发的必要性。水分的存在对头孢西酮钠产品的稳定性有着重要的影响，含水量过高使头孢西酮钠在贮存过程中容易发生降解反应，产生降解产物，影响头孢西酮钠的质量，最终影响头孢西酮钠的安全性和有效性。其最具代表性的、主要的降解毒性物质是MMTD，该物质最低致畸浓度比头孢西酮低10-20倍。因此，降低并控制头孢西酮钠晶体中的含水量对于产品的稳定性和最终的临床疗效都具有非常重要的意义，但目前普遍通过对不同含水量样品分别进行长期大量的稳定性实验，研究确定水分限度，除此之外，没有更为直接的简单易行的方法。因此，解决水分限度确定方法的简便有效性，是本发明的根本动机。

发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢西酮钠水分限度的确定方法，本方法简便，易操作。本发明实现目的的技术方案是
一种头孢西酮钠的水分限度确定方法，步骤如下⑴测定头孢西酮钠样品水活度；⑵测定头孢西酮钠样品水分含量；⑶通过上述两个数值，绘制水活度-水分含量的相关性曲线，最终确定头孢西酮纳水分控制限度；依据水活度与水分含量的相关性曲线，推算水活度为O时所对应的水分，作为保持药物稳定的最佳水分控制点；而以水活度陡然增加的转折点所对应的水分值，作为药物水分控制的最高限度值。而且，所述水活度采用水分活度测定仪测定。而且，所述水分按照中国药典2010版附录VDI M第一法A测定。 而且，所述头孢西酮钠水分控制限度为0-6. 5%，即最高限度值为6. 5%。而且，所述头孢西酮钠水分控制限度优选范围为0-3. 5%，即最佳限度值为3. 5%。本发明的原理为水分可以参与头孢菌素的降解，通常随着水分含量的增加，头孢菌素的降解速率以高度非线性的方式增加。即当水分含量超过某一域值时，头孢菌素的降解速率会骤然增加。其理论依据如下固体分子中的水分含量依赖于固体的表面积，固体中的水可以极大地增加固体的自由度，减少固体分子间的氢键从而使玻璃体转化温度(Tg)下降。通常分子处于玻璃态较其处于橡胶态具有更低的流动性，故更稳定；当温度升高时，物质由玻璃态逐渐转变成橡胶态，同时具有更大的化学反应活性。物质的玻璃态-橡胶态转化温度和其水分的含量有关，含水量越高，玻璃态-橡胶态转化温度越低。当玻璃体转化温度(Tg)降到接近或低于环境温度时，分子运动性的增加会使固体很容易发生固态化学反应(例如加速药物的降解)。水分在固体中的存在状态可分为自由水(free water)和结合水(boundwater)。自由水，也称为表面水、活性水，是指固体中与固体分子表面间吸附力较小，易于游离出来参加物理溶解或化学反应的水分。结合水，是指固体中与固体分子间存在较强的物理或化学吸附作用，或与分子形成化学键紧密结合在一起的水分。这种水分直接或紧密地吸附在固体上，而不容易与其他物质发生化学作用。通常用水分活度(Aw)表征固体中的自由水(活性水)。它反映的是水与各种非水成分缔合的强度，表征一种药物剂型形式中含自由水的度量值。水分活度的定义溶液中溶剂水的逸度f与纯水逸度&之比。Aw=f/f0在室温低压下，f/f0与溶液或试样中的水蒸汽分压P和纯水的蒸汽压Ptl之比很相似，所以有Aw=p/P0对于纯水来说，因为P=P(I，故Aw=l。由于试样中有盐类和有机物，因此其饱和蒸汽压下降，所以Aw总是小于I.供试品与环境达到平衡(既不吸湿也不散湿)时，Aw与环境的相对湿度(ERH%)在数值上相等，即ERH=AwXlOO取少量的试样，将试样置于一个密闭的容器内，待其达到平衡(试样恒重)时，测定容器内的压力或相对压力或相对湿度，进而计算出Aw值。同时，药物粉末中水分的测定，采用中国药典的卡氏水分滴定法。根据以上所述，依据水活度(Aw值)和水分的变化关系，推算水活度为O时所对应的水分，作为保持药物稳定的最佳水分控制点(最佳限度值)；而以水活度(Aw值)突然增加的转折点所对应的水分值，作为药物水分控制的最高限度值。测定水分含量与水活度之间的关系，可间接反映水分含量与头孢西酮钠样品稳定性的关系。根据本方法确定的水分控制限度，所制备的头孢西酮钠样品的稳定性数据，可以进一步确认本方法的可行性。本发明的优点和有益效果如下本发明所述方法能有效确定水分限度值，方法简便易操作，为控制头孢西酮钠产品中的水分含量提供依据，在一定程度上保证了产品的稳定性和安全性。


图I为本发明注射用头孢西酮钠的水活度-水分含量的相关性(两批头孢西酮钠样品的等温吸附曲线)。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。一种确定头孢西酮钠水分含量控制限度的方法，步骤如下I.样品注射用头孢西酮钠，批号110304，110305，天津新丰制药有限公司产品。原料均使用韩国新丰制药株式会社生产的头孢西酮钠。2.测定方法⑴水活度测定采用AW SPRINT型水分活度测定仪，瑞士 Novasina公司产品；基本参数设置测定温度为25V ;湿度稳定因子为2 ;测样前校正相对湿度点数是3个，分别为11. 3%RH、52. 9%RH、75%RH ;取样品适量，分别置33%RH，43%RH，75%RH，90%RH湿度的密闭容器中，分别于3小时，6小时，12小时，24小时取出测定；每个样品测三次，取平均值。(2)水分测定采用DL38型卡氏水分滴定仪，METTLER公司产品；照水分测定法(中国药典2005年版二部附录VDIM第一法A)测定。⑶通过水活度和水分含量绘制等温吸附曲线推算水活度为O时所对应的水分，作为保持药物稳定的最佳水分控制点(最佳限度值);以水活度(Aw值)突然增加的转折点所对应的水分值，作为药物水分控制的最高限度值。具体到本实施例两批头孢西酮钠样品的等温吸附曲线见图I。水分含量小于5. 3时，水分与水活度呈线性关系，据此可以推测水活度值为O时样品中的水分含量；水活度为O时，头孢西酮钠的水分含量约为3. 5%。因此，从消除水分对样品稳定性影响的角度，头孢西酮钠的水分含量应小于3. 5%。当样品的水分值在6. 7附近时，水分含量的较小增加，将导致水分活度的较大增加；超过此值，将无法利用水分控制样品的水活度，进而控制样品的稳定性。故头孢西酮钠中水分含量最大也不应当超过6. 5%。
因此，头孢西酮钠水分限度为6. 5%，即头孢西酮钠水分范围为0-6. 5%，优选范围为 0-3. 5%ο
权利要求
1.一种头孢西酮钠的水分限度确定方法，其特征在于步骤如下 ⑴测定头孢西酮钠样品水活度； ⑵测定头孢西酮钠样品水分含量； ⑶通过上述两个数值，绘制水活度-水分含量的相关性曲线，最终确定头孢西酮钠水分控制限度； 依据水活度与水分含量的相关性曲线，推算水活度为O时所对应的水分，作为保持药物稳定的最佳水分控制点；而以水活度陡然增加的转折点所对应的水分值，作为药物水分控制的最高限度值。
2.根据权利要求I所述的头孢西酮钠的水分限度确定方法，其特征在于所述水活度采用水分活度测定仪测定。
3.根据权利要求I所述的头孢西酮钠的水分限度确定方法，其特征在于所述水分按照中国药典2010版附录VDIM第一法A测定。
4.根据权利要求I所述的头孢西酮钠的水分限度确定方法，其特征在于所述头孢西酮钠水分控制限度为0-6. 5%，即最高限度值为6. 5%。
5.根据权利要求4所述的头孢西酮钠的水分限度确定方法，其特征在于所述头孢西酮钠水分控制限度优选范围为0-3. 5%，即最佳限度值为3. 5%。
全文摘要
本发明涉及一种头孢西酮钠的水分限度确定方法，步骤如下，⑴测定头孢西酮钠样品水活度；⑵测定头孢西酮钠样品水分含量；⑶通过上述两个数值，绘制水活度与水分含量的相关性曲线，最终确定头孢西酮钠水分控制限度。本发明通过测定头孢西酮钠固体中水分含量及水活度，绘制头孢西酮钠样品的等温吸附曲线，根据两个指标之间的关系确定头孢西酮钠水分控制限度，提供更为简单直接的水分限度确定方法。
文档编号G01N33/15GK102914626SQ201210435068
公开日2013年2月6日 申请日期2012年11月5日 优先权日2012年11月5日
发明者李章才, 高朝阳, 刘文玖, 林澜, 许龙哲, 崔连泉 申请人:天津新丰制药有限公司