专利名称：利用被赋予轨道角动量的光的光学超极化的制作方法
技术领域：
本发明涉及超极化造影剂的生成。光学系统产生被赋予光学角动量OAM光束。这种OAM光子束在化合物中生成原子核超极化，之后能够将所述化合物用作MR检查中的超极化造影剂。
背景技术：
从国际申请W02009/081360已知这样的基于光子的超极化系统。所述已知的基于光子的超极化系统包括具有光输出部的表面探头，其引导被赋予轨道角动量的光穿透待检查的患者的组织。在所述已知的基于光的超极化系统的备选实施例中提供了导管。这些已知的基于光子的超极化的应用以生物材料生成超极化造影剂，并且对于生物(例如，人或动物)组织仅具有短的穿透深度。因此，这些已知的应用局限于内窥 镜应用、侵入式应用和介入式应用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种分配器，其具有适于非介入式应用的基于光子的超极化系统。实现这一目的所借助的分配器包括-容纳化合物的室，-光子超极化系统，其生成被赋予轨道角动量的OAM光子束，并且被布置成引导所述OAM光子束进入所述室中，从而在所述化合物中生成原子核超极化，-并且所述室具有输出部，超极化化合物能够通过所述输出部释放。本发明以洞察到的这样一种认识为基础，S卩，采用赋予轨道角动量的光子束(0AM光束)使所述室内的例如流体物质的化合物超极化。所述超极化化合物在NMR或MRI实验中起着造影剂的作用，并且被施予给要检查的诸如患者的对象。OAM光子束的射束路径与NMR或MRI实验是分离的。因而，在所述室的尺寸方面要考虑OAM光的穿透深度方面的限制。所述化合物的超极化发生在所述室内，对于OAM光子束而言，所述室很好进入，即，可通过透明窗口进入，这样保持了 OAM光子束的轨道角动量。之后，所述超极化化合物通过所述室的输出部释放，并且可以将其作为造影剂施予给要检查的患者。在另一种实施中，将超极化从第一超极化化合物转移至被用作造影剂的第二接收化合物。由于所述超极化是体外生成的，因而对于本发明而言，OAM光子束在生物学组织内的穿透深度是不相干的。能够将所述室实现为容纳所述化合物的分离的容器，所述化合物在所述容器内被OAM光子束超极化，并且接下来被作为造影剂分配。或者，所述室可以是注入线(infusion line)的不可分割的部分，所述化合物沿所述注入线传送，受到OAM光子束的超极化，并作为造影剂分配。所述室不管是作为分离的容器，还是作为注入线的不可分割的部分，都优选沿所有方向具有数毫米的尺寸。这种尺寸的室容易利用大约一千(1000)个斑点(spot)的(一条或多条)OAM光子束进行照射。例如，能够采用30 X 30个Imm2的斑点在Imm的深度上对所述化合物进行超极化。通过这种方式，能够生成lml/s到lOml/s的超极化化合物。将参考在从属权利要求中界定的实施例进一步详细描述本发明的这些和其他方面。在本发明的另一方面中，所述分配器包括极化转移系统。所述室内的化合物是源化合物，在所述源化合物内由OAM光子束生成原子核超极化或电子超极化。在所述极化转移系统中，将所述原子核超极化或电子超极化从这种超极化源化合物转移至受体化合物。当OAM光子束对所述源化合物进行超极化时，这种受体化合物未必一定存在，而是可以稍后添加这种受体化合物。通常，源化合物内的超极化原子核不同于受体化合物内的超极化原子核。具体而言，在所述源化合物中，通过OAM光子束对质子(1H)进行超极化，并将这一超极化转移至所述受体化合物的原子核，例如13C、15N、170或19F。具体而言，所述源化合物可以是能够通过OAM光子束对其质子(1H)进行有效极化的水。如果在与OAM光子束的相互作用过程中，在混合物内存在角动量，那么能够并且将通过角动量守恒直接使这些细胞核极化。所述极化转移系统基于例如Overhauser效应或动态原子核极化(DNP)将所述超极化从源化合物转移至受体化合物。或者，能够通过相同分子内的交换互作用来转移极化， 即，例如通过已得到增强的1H信号的额外转移来增强也得到增强的13C信号。在这种备选方案中，所述源化合物和所述受体化合物实际上是相同的，而仅是使极化在内部从源原子核转移至同一化合物中的受体。例如，OAM光子束使葡萄糖中的质子(1H)极化，并且接下来将所生成的极化转移到所述葡萄糖的碳-13 (13C)原子核上。之后在作为造影剂施予实际可行的溶液中稀释所述具有超极化13C的葡萄糖。这样的极化转移采用了 NMR脉冲序列，如INEPT以及本领域技术人员已知的其他序列(例如，参见Spin Dynamics, Basis ofNuclearMagnetic Resonance,M. H. Levitt, Wiley 2008)。在尤其有利的实施例中，对这些序列加以修改，从而从极化转移序列中排除对目标原子核(例如13C)产生干扰(横向磁化)的(一个或多个)RF脉冲。延迟对目标原子核施加RF脉冲，直到超极化核素(species)抵达MR实验或成像数据采集的目标位置为止。因而，极化沿磁z轴得以保持，并且仅受纵向弛豫时间T1影响。为了避免非对称NMR信号，可以在MR数据采集过程中应用相位循环方案。受体化合物的原子核的超极化的(纵向)寿命(T1)比源化合物的原子核的寿命更长，因而在受体化合物的超极化与将其作为造影剂施予给要检查的患者之间可获得更多的时间。根据本发明的一个方面，将所述源化合物以高浓度溶解在适当的无毒溶剂内，从而通过与OAM光子束的相互作用实现有效的超极化。这里，能够对OAM光子束的轨道角动量量子数加以选择，以优化轨道角动量从光子向源化合物的转移，所述源化合物含有具有高旋磁比的自旋。通过NMR极化转移系统将所述源化合物上的自旋极化转移到溶解的受体化合物上，所述受体化合物可能具有低旋磁比。通过这种方式，能够使大量的溶剂或溶质超极化，并使超极化转移到量较小的溶质，从而制成超极化溶质，但其在溶剂中的浓度低，因而不会达到中毒浓度。之后采用所述超极化溶液作为造影剂。在一种相关方案中，利用在升高的温度下与OAM光子束的相互作用来使所述化合物超极化，从而提高受到OAM光子束照射时的最大溶质源和/或受体化合物浓度。在又一种实施中，OAM光子束首先使化合物中的源原子核极化，并且之后将极化转移至同一化合物中的受体原子核。在这一范例中，源化合物和受体化合物一致。在又一种实施中，不需要对超极化的转移，其中，在高浓度下利用与OAM光子束的相互作用来使化合物超极化，并且之后在不起反应的溶质内使其稀释，从而避免超过中毒浓度。在本发明的另一实施例中,所述室是流动池或者平比色皿(cuvette)。能够使所述流动池以连续流动模式工作，在所述连续流动模式中，产生稳定的超极化化合物流。在另一范例中，所述流动池在输出端口处设有输出阀，以控制在分立的批次中提供的超极化化合物。优选地，还在所述流动池的输入端口处提供输入阀，从而更加准确地控制超极化化合物的分立批次的输送。例如，能够将所述流动池设置为所谓的芯片上实验室。这种方案能够使分配超极化物质的设备急剧小型化。芯片上实验室是一种以微流控技术为基础的采用具有10-100 的尺寸的通道对少量流体(纳升10_91到阿升10_181)加以操纵的原理。能够与非常少量的样本以及反应物一起采用芯片上实验室，从而以高分辨率和灵敏度执行分析、实施分离和检测。在“The origins and the future of microfluidics”，G. M. Whitesides,Nature 442 (2006)368-373中可以找到芯片上实验室的更多细节。OAM光子束超极化和芯片上实验室NMR的结合实现了对化学样本或者生物学样本的高灵敏度的选择性光谱表征。在与OAM光子束相互作用之后，能够采用在常规对比度增强的成像(CE-CT、 CE-MRI)中也采用的技术将所述超极化化合物施予给要检查的患者。在实施例中，利用阀门系统将流动池与分配单元耦合，能够对所述阀门系统加以控制，从而使其按照批次模式或者连续流动模式工作。在所述批次模式中，与常规对比度增强的(CE) MR成像流程相似，施予，例如注射，超极化材料的团剂。例如，将分配单元与流动池的输出端口耦合。于是，诸如高压注射器或注入系统的分配单元将所述超极化化合物施予给对象，例如施予给要检查的患者。或者，能够将所述分配单元与所述流动池的输入端口耦合。之后，所述分配单元按照受控的方式将所述化合物输送给所述流动池，在所述流动池内，所述光子OAM束生成超极化，并且之后将所述超极化化合物施予给要检查的患者。在另一范例中，提供若干流动池，使之并行工作，从而提高超极化材料的体积流率。本发明的另一优点在于，以OAM光子束为基础的超极化过程，尤其是当应用于13C化合物时，几乎不受13C原子核在13C化合物中的特定标记位置的影响。因此，本发明的这一方面减轻了对能够被超极化的特定化合物的限制。亦即，本发明不会对能够利用13C超极化原子核标记的具体代谢相关化合物提出限制。这样的代谢相关化合物的范例为葡萄糖、丙酮酸盐、碳酸氢盐、乳酸盐、谷氨酸盐、胆碱等。另外，能够在注射之前使诸如全氟化碳和PFOB (全氟溴辛烷)的药物或人造血液物质超极化。因而，本发明实现了通过对各种各样的代谢和生理过程进行超极化增强的对比度磁共振成像来进行检查。本发明还涉及一种设有本发明的分配器的磁共振检查系统。根据一个相关方面，所述磁共振检查系统和所述分配器设有同步器控制，从而使所述磁共振检查系统的RF和梯度系统的操作与所述分配器的RF极化器子系统的操作同步。将所述同步布置成，当不存在所述磁共振检查系统的干扰RF和梯度磁场脉冲时，激活所述极化器单元的RF (B1)场，从而激励所述分配单元内的超极化受体原子核。或者，能够提供由例如铝或铜构成的RF和/或梯度屏蔽，从而保护超极化次生原子核不受磁共振检查系统的RF和/或梯度磁场的影响。在本发明的另一方面中，在所述分配器内施加磁场。值得注意的是，在本发明的这一方面中，转移路径从所述室内的OM光子束通过这一磁场以及(任选的)极化转移系统，其中，将超极化从源化合物转移至受体化合物。磁场的这一方向是OAM光子束生成的极化的优选方向。这一点是例如在分配器位于磁共振检查系统的主磁体的弥散场内时实现的。值得注意的是，0. 2T到0. 5T甚至I. OT的磁场将维持所生成的极化，并且易于在磁共振检查系统中实现。如图2的范例中所示，能够在所述主磁体的弥散场内得到这些场强。当将所述超极化化合物从所述OAM光子束转移出来时，所述分配器中的磁场保持所述超极化。对于采用NMR脉冲序列将自旋极化从高旋磁比自旋转移至低旋磁比自旋的实施例而言，采用小体积对于避免所述NMR极化转移序列中的磁场的空间不均匀性的影响是有利的。在实践中，所述OAM光子束例如具有20-50 u m的入射斑点，并且可以并行采用高达1000个斑点以在大约IOcc的总体积内的离散位置上实现极化。在这样的小体积内，磁场的空间不均匀性是没有关系的，并且能够将所述主磁体的弥散场用于OAM超极化之后的NMR极化转移。或者，所述分配器设有其自身的磁体系统，该系统在所述室内生成磁场。在本发明的另一应用中，由具有适当的光波长的，例如，处在远红外谱内的OAM光子束对水进行超极化。并将其作为团剂加以施予，例如，注射或注入。对动脉输入函数的检测和对T1的量化实现了对组织灌注的量化。能够采用多团注射来提高SNR，因为所述水信 号随T1衰减，或者能够被MRI脉冲序列排挤(crush)。能够容易地将所述技术与DCE-MRI结合起来(在注射超极化水之后)，因而能够获得结合的灌注和渗透率图。采用注射器实施等渗压盐溶液的静脉施予，其中，所述等渗压盐溶液在OAM极化的基础上被超极化。能够在合理的极化度(>20%)上容易地实现lOml/s的体积流率。第一种实施包括采用对感兴趣区域的2D或者3D动态扫描采集来监测超极化水团剂的通过；采用低倾倒角3D梯度回波序列避免磁化的快速衰减；与诸如钥匙孔技术和VIPR技术的图谱(profile)共享技术结合，并采用压缩感测进行重建，从而实现高分辨率4D图像。可以通过两种模式获得(一幅或多幅)参考图像多水团剂和相对于注射定时的采集，从而确保相等的信号水平或者极化水的半稳态注射。这种方法的一种额外应用实现了输入函数量化针对注射器和成像装置采用时间戳记法来得到关于抵达时间和团剂扩散的准确信息。第二种实施包括减法技术，尤其是对于灌注成像而言，诸如I.具有对比基线信号(热平衡MRI)的沿BO的磁化(正(增强)信号)的磁化的超极化水。2.具有对比与BO相反的磁化(负增强信号)的沿BO的磁化(正增强信号)的超极化水。后者之所以可能的原因在于OAM极化方法的极性效应。典型的读出策略涉及具有与流向相反的片层顺序的单次激发EPI。可以在重复团剂模式(“脉冲式”)下或者可以采用稳定的极化水供应(“连续式”)来应用这两种方法，这与用于动脉自旋标记的技术类似。从胳膊到感兴趣区域(脑部、rentals)的典型转移时间为6-12秒。因此，假设T1为I. 5秒，并且具有3-lOx的残余信号水平，那么能够实现热平衡(非极化)磁化。对于脑部的灌注研究而言，采用热平衡磁化的反转(和减法)测得大约1%的信号差异，并且需要多个平均值达到可接受的SNR水平(3-4分钟扫描时间)。OAM超极化将实现大约I个数量级的扫描时间缩减，从而降低对运动伪影的灵敏度，或者允许通过额外的求平均来提高SNR。
与诸如PULSAR (X.Golay 等人的 Magnetic Resonance in Medicine2005, 53:15-21)的已知技术类似，可以采集到多个时间点，从而实现灌注的无模型量化。可以通过向供血动脉有选择地施加饱和脉冲而对区域性灌注进行评估。将参考下文描述的实施例以及参考附图阐述本发明的这些和其他方面。


在附图中图I示出了与磁共振检查系统协同工作的本发明的分配器的示意性表示。图2示出了本发明的分配器的极化转移系统中采用的脉冲序列的图形表示。 图3示出了用于将极化从自旋I (例如1H)转移到自旋S (例如13C)的经修改的INEPT序列的范例。
具体实施例方式图I示出了与磁共振检查系统2协同工作的本发明的分配器I的示意性表示。将分配器I的室11形成为比色皿11。光子超极化系统3包括激光器31和形成被赋予轨道角动量的OAM光子束32的光极化器33。引导这一 OAM光子束进入含有具有溶质的形式的源化合物的比色皿11，从而在所述比色皿中形成超极化源化合物。然后，将这一超极化源化合物馈送给极化转移系统4。在极化转移系统4中，通过原子核极化转移将溶质源化合物的超极化转移至作为溶质添加到所述溶剂的受体化合物。然后，将所述具有超极化溶质受体化合物的超极化溶液施加至分配单元(未示出)，从而将其施予给要检查的患者5。除了人类患者之外，也可以对动物，尤其是啮齿类动物进行检查。所述范例的极化转移系统4配备有其自身的磁体44，以生成稳定的磁场，从而在关闭极化OAM光子束之后或者在使超极化化合物从与OAM光子束发生相互作用的区域移出之后保持所述超极化化合物的超极化分子或原子核的自旋取向。包括螺线管RF线圈43的RF子系统能够生成RF EM场，从而使极化从源化合物转移至受体化合物，或者从源原子核转移至同一化合物内的受体原子核，例如在葡萄糖中从1H转移至13C。图I所示的本发明的分配器配备有若干阀门12、13、41、42，以控制所述化合物的流量。比色皿的输入阀12控制溶质向比色皿内的流入，在比色皿内通过与OAM光子束的相互作用生成超极化。比色皿的输出阀13控制超极化溶质向极化转移系统的释放。所述极化转移系统还具有处于其输入端口处的输入阀41以及处于其输出端口处的输出阀42。磁共振检查系统2具有其自身的MR控制器21，以执行对磁共振检查系统加以操作的若干项功能，例如，控制梯度磁场脉冲的施加、RF激励、反转或重聚焦脉冲，即所述执行采集序列。所述MR控制器还控制所述磁共振信号的拾取、这些磁共振信号的转移和处理以及从这些信号对磁共振图像的重建。分配器I设有极化控制器14，其控制分配器I的各种功能。MR控制器21与极化控制器14通信，从而在磁共振检查系统2与分配器I之间提供时间同步，以避免极化系统4对磁共振检查系统的采集序列和信号读出造成显著干扰。一种选择是使磁共振检查系统的操作受到所述MR控制器的控制，所述MR控制器还对所述分配器加以控制。或者，可以采用所述极化控制器触发所述磁共振检查系统的操作。所述极化系统基于诸如修改的INEPT的原子核极化转移法工作，参见图3。所述修改在于保持受体化合物的，例如，13C原子核上的沿纵轴，例如，沿所述室内的磁场的方向的极化的措施。仅有在磁共振检查系统中作为造影剂应用时，所述超极化原子核才倾倒至横向分量。在图3的迹线a中示出了其第一脉冲序列范例的经修改的INEPT序列采用了例如1I19F或31P的具有高旋磁比的原子核的磁化，以增强例如31C、15N、170的具有低旋磁比的原子核的弱磁共振信号。使具有高旋磁比的源化合物(例如，1H)的核自旋具有沿z轴的取向，并且之后使之关于X轴旋转90°以上，从而生成所述源化合物的横向磁化。通过源化合物的具有高旋磁比的原子核与受体化合物的具有低旋磁比的原子核之间的J耦合，将磁化从所述化合物转移至所述受体化合物。通过修改的INEPT序列增强这一转移。在通过90x脉冲进行初始激励之后，使所述自旋系统在等于J/4的自由进动间隔T内自行演化，并且之后通过180x脉冲对所述化合物和受体化合物两者的核自旋重聚焦，其保持了受体化合物 沿z轴的重聚焦磁化。在备选的经修改的INEPT脉冲序列中，施加重复的恢复脉冲，其将源化合物和受体化合物两者的磁化驱动至驱动平衡状态。
权利要求
1.一种用于产生原子核超极化造影剂的分配器，所述分配器包括 -容纳化合物的室， -光子超极化系统，其生成被赋予轨道角动量的OAM光子束，并且被布置成引导所述OAM光子束进入所述室中，从而在所述化合物内生成原子核超极化， -并且所述室具有输出部，超极化化合物能够通过所述输出部释放。
2.根据权利要求I所述的分配器，包括 -极化转移系统，其 -接收来自所述室的超极化源化合物， -接收受体化合物，以及 -将所述超极化从所述源化合物转移到所述受体化合物上。
3.根据权利要求I或2所述的分配器，其中，所述室是供流体通过的流动池。
4.根据权利要求I或2所述的分配器，其中，所述室是平比色皿。
5.根据权利要求I或2所述的分配器，其中，在所述室内施加磁场。
6.根据权利要求5所述的分配器，包括在所述室内生成所述磁场的磁体。
7.根据权利要求3所述的分配器，其中，所述流动池具有带有输入阀的输入端口和/或带有输出阀的输出端口。
8.一种磁共振检查系统，包括 -生成静磁场的主磁体， -生成RF脉冲的RF系统， -产生磁梯度场脉冲的梯度系统， -所述磁共振检查系统还包括根据权利要求I到7中的任一项所述的分配器，以及 -使RF极化器子系统的操作与所述梯度系统和所述RF系统同步的同步化控制。
9.根据权利要求8所述的磁共振检查系统，其包括根据权利要求5所述的分配器，其中，所述分配器的所述室位于主磁场内，或者位于所述主磁体的杂散磁场内。
10.根据权利要求5所述的磁共振检查系统，其设有梯度屏蔽，所述梯度屏蔽设置在所述梯度系统与所述分配器之间。
全文摘要
提供了一种用于生成原子核超极化造影剂的分配器。所述分配器包括容纳所述化合物的室。光子超极化系统生成赋予轨道角动量的OAM光子束，并且被布置成引导所述OAM光子束进入所述室，从而在所述化合物内生成原子核超极化。所述室具有输出部，超极化化合物能够通过所述输出部释放。由于所述超极化是体外生成的，因而对于本发明而言OAM光子束在生物学组织内的穿透深度是无关紧要的。
文档编号G01R33/28GK102762996SQ201180009568
公开日2012年10月31日 申请日期2011年2月4日 优先权日2010年2月16日
发明者J·S·范登布林克 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司