专利名称：一种固体甾族药物制剂的溶解测试方法
技术领域：
本发明涉及一种测量固体甾族药物制剂的溶解速率的方法。更具体地说，本发明涉及一种从片剂中测定甾族化合物、肟炔诺酮(norgestimate)和乙炔基雌甾二醇(ethinyl estradiol)的溶解速率的方法。
背景技术：
如果一种药剂不能以这样的一种受控制的速率释放到生物机体这一速率使得该药剂在所需时间段内足以产生并维持一生理效果，那么该药剂就是无用的。因此，药品制造商反复地、可靠地测试药物制剂释放药物的速率对药品的质量控制是必不可少的。药物由胶囊或片剂释放到液体介质中的速率可以通过体外溶解测试来获得。在这种类型的测试中，将固体药物制剂加到液体介质中，一段时间后提取试样并分析已溶解的药物的百分比。研究表明，体外溶解速率与多数药物制剂的功效和生物可用性直接相关。由于这些原因，药物制造商们通常利用溶解测试来确保他们的产品的批时间的一致性。
溶解介质主要成分为水，但为了增加体外溶解测试与一生物机体的可比性，通常加入一些别的成分。将HCL水溶液、酒精和表面活性剂(聚山梨醇酯80(polysorbate80))加入到溶解介质中就是为此目的。如果是甾族制剂，则体外溶解测试利用异丙醇和水作为溶解介质。然而，对于这些制剂，因这些测试还不能很好地复制胃的环境，所以尚未充分地证实可重复地鉴别其甾族化合物的溶解速率随时间下降的药物制剂。
本发明的目的是以一可再现的方式从甾族化合物药物制剂中测量甾族化合物的溶解速率。这里所说的方法区别不同的批次制剂之间在溶解特性上的差别。
发明概述本发明提供一种测定一种从甾族化合物的固体药物制剂中测定甾族化合物的溶解速率的方法。所说的方法包括将一种甾族制剂加到盛有聚山梨醇酯20的水溶液的一种搅拌组件(paddle assembly)中，这里聚山梨醇酯20的浓度大约为0.025到约0.15％重量/体积比，该组件的温度大约为37℃；提取等分试样并测量甾族化合物在每个等分试样中的溶解的百分比。
本发明的详细描述要得到精确的溶解测试要求严格遵守细微的参数并进行严格地控制。(Remington′s Pharmaceutical Sciences)。本发明发现溶解介质是关键的，并且控制着介质的组成成分，也就是水的类型、表面活性剂和溶液的浓度。此外，如前述的因素的影响，制备溶解介质的方法(预混合时间)对一些表面活化剂要求严格。
所用的表面活化剂为聚山梨醇酯20、山梨糖醇的部分酯化环状衍生物和天然糖。表面活化剂的最通常用途是在药物制剂的制备中，它可能还有其它的用途。从许多供应厂商那里可以买到聚山梨醇酯20，由于表面活化剂敏感度随时间下降，USP(23/NF18)已出版了对表面活化剂的适用性的测试标准。然而，所公开的值(羟基、皂化、水、燃烧的残余物、砷、重金属和酸含量值)并不能确保聚山梨醇酯20对本溶解测试适用。(见Donbrow,M.et al Joumal ofPharmaceutical Sciences,67,12,pgs.1676-811978)。虽然由许多生产厂商生产的聚山梨醇酯20都可以用，但优选的表面活化剂是下文将要描述的“新鲜的”聚山梨醇酯20。
已发现两年多前生产的聚山梨醇酯20在同一批甾族制剂的溶解测试中有不同的结果。虽然表面活化剂没有到期(厂商给出的有效日期)并符合USP所要求的酸值(＜2.2)，但仍有不同的测试结果的问题。当应用已生产四年的表面活化剂时，预混合时间的小时数与被溶解的甾族化合物的百分数成反比。例如，在含有肟炔诺酮的药片的溶解测试中，应用已生产四年的表面活化剂，溶解溶液预混合时间达96小时。在20分钟后溶解了46.5％到56.6％的甾族化合物。利用同一甾族化合物和表面活化剂重复这一测试，但将预混合时间减少到24小时，当经过20分钟后有81.2％到90％的肟炔诺酮溶解了。然而，当应用已生产1年的聚山梨醇酯20时，表面活化剂与水的预混合时间的长短在同一批药剂中不影响溶解结果。
人们还发现单纯的已生产年限并不是聚山梨醇酯20的适用性的决定因素。聚山梨醇酯20是否避光保存也是决定表面活化剂在溶解测试中是否有效的因素。对单批的甾族制剂应用已生产四年的没有避光保存和避光保存的聚山梨醇酯20分别进行溶解测试。将这些结果与应用已生产一年的聚山梨醇酯20的溶解测试结果进行比较。应用避光保存的物质的测试结果为在应用已生产一年的聚山梨醇酯的试验结果的4.5％内，而应用没有避光保存的物质的测试结果为仅在标准的10.1％内。再次表明USP酸值不能用来预测物质的适用性，因为没有避光保存的和避光保存的物质都要低于USP界限值2.2(分别为2.0和1.7)。USP准则没有记载表面活化剂要求避光保存。该准则仅要求保存在密封容器中。
切记上述提到的因素，本发明优选使用新鲜的聚山梨醇酯20聚山梨醇酯在两年内生产，避光保存并保存在一种惰性气体中。虽然应用不符合所有上述三项标准的聚山梨醇酯20也可能得到可靠的且可再现的溶解测试结果。但是，优选聚山梨醇酯20是符合所有上述三项标准的物质。
除了表面活化剂的状况以外、水的类型、溶解介质的温度和表面活化剂的浓度都影响溶解测试结果。优选的水是喷氦的去离子水，但可以用瓶装的水替代。
溶解介质的优选的温度是大约37℃。而在体外溶解测试可以在大约34-42℃中进行。在本发明的体外测试中应用的搅拌组件的形式可以改变，溶解测试领域熟练的技术人员可以应用符合他们需要的装置。而比较可取的组件是一种USP搅拌组件Ⅱ(容量23)。
关于表面活化剂的浓度，表A表明随着表面活化剂的浓度的增加溶解速率随之增加。按照下述的方式通过测试具有不同浓度的聚山梨醇酯20的单批甾族化合物得到这张表中的数据。将去离子水与足够的聚山梨醇酯20预混合16小时以上得到所示的浓度。将这种溶液(600ml)放在一USP搅拌组件Ⅱ(容器23/18)的每个反应容器中，以转速75r.p.m.搅拌，在37℃达到平衡。将一种肟炔诺酮和乙炔基雌甾二醇制剂分别加到每个容器中，在20分钟后提取试样并通过常规的HPLC方法分析被溶解的肟炔诺酮的百分比。前四组应用新鲜的聚山梨醇酯，最后的一组(*)应用四年前生产的表面活化剂。该数据既用所得的平均％又用数值的范围来表示。如该表所示，所得的最窄的聚山梨醇酯20的浓度范围值为新鲜的聚山梨醇酯20的0.05％。因此优选的聚山梨醇酯20的浓度为0.05％。虽然下表的数据是测量肟炔诺酮得来的数据，但对于该制剂的其它的甾族组分，乙炔基雌甾二醇可得到类似的结果。
表A％聚山梨醇酯20 被溶解的平均值％ 溶解范围％0.125％ 93.491.6-95.7(EE4.1)0.075％ 91.086.6-94.3(EE7.7)0.05％ 80.978.1-82.1(EE4.0)0.025％ 71.866.8-75.9(EE9.1)*0.05％ 83.479.4-90.6(EE11.2)下述的实施例旨在举例说明本发明，而并不构成对本发明的限制。对本领域的熟练的技术人员来说其它的实施方案是很明显的，并由本发明要求保护。通过HPLC方法与公知的标准相比较进一步确认化合物。通过它们的HPLC面积百分比来测定所溶解的甾族化合物量。所用的聚山梨醇酯20为如上所定义的“新鲜”的聚山梨醇酯。
实施例1去离子水喷氦至少12分钟。将新鲜的聚山梨醇酯20(3.0g；Tween20)放在一个400ml的烧杯中，在室温下在机械搅拌的帮助下将其溶解在喷氦水(200ml)中。将所得到的溶液用喷氦水稀释到6l并在室温下搅拌整夜。
将所得的溶液的一部分(600ml)加到USP搅拌组件Ⅱ(vol23/18)的每个容器中，并在所说组件的温度槽中以75r.p.m的转速进行搅拌，在37±0.5℃达到平衡。将五个组和一对照组(B组)的含有乙炔基雌甾二醇(EE)和肟炔诺酮(NGM)的药片加入到盛有平衡溶液的容器中(每容器一个表，每组12个容器)。在15、20和30分钟后分别提取试样(10ml)。通过HPLC分析所说的试样中溶解的甾族化合物的百分比并给出所溶解的平均百分比和溶解范围的百分比的报告(表B)。每组所对应的的药片包含NGM/EEmg的比例如下A=0.215/0.035mg,B=0.250/0.035mg,C=0.180/0.035mg,D=0.250/0.035mg,E=0.180/0.035mg,F=0.215/0.035mg。
权利要求
1．一种测量一种固体甾族药物制剂的溶解速率的方法，包括1)将所说的制剂加到盛有一种聚山梨醇酯20的水溶液的一搅拌组件中，其中所说的聚山梨醇酯20的浓度大约为0.025％到约0.15％重量/体积比，所说的组件的温度大约为37℃；2)提取等分试样；和3)测量其中所含有的甾族化合物的百分比。
2．权利要求1所述的方法，其中所说的聚山梨醇酯20的浓度大约为0.025％到0.1％。
3．权利要求1所述的方法，其中所说的固体甾族药物制剂含有肟炔诺酮。
4．权利要求1所述的方法，其中所说的固体甾族药物制剂含有乙炔基雌甾二醇。
5．权利要求1所述的方法，其中所说的聚山梨醇酯20是新鲜的聚山梨醇酯20。
6．一种测量固体甾族药物制剂的溶解速率的方法，包括1)将所说的制剂加到盛有一种新鲜的聚山梨醇酯20的水溶液的一搅拌组件中，其中所说的新鲜的聚山梨醇酯20的浓度大约为0.025％到约0.10％重量/体积比，所说的组件的温度大约为37℃；2)提取等分试样；和3)测量其中所含有的甾族化合物的百分比。
7．权利要求6所述的方法，其中所说的新鲜的聚山梨醇酯20的浓度大约为0.025％到约0.06％。
8．权利要求7所述的方法，其中所说的固体甾族药物制剂含有肟炔诺酮。
9．权利要求7所述的方法，其中所说的固体甾族药物制剂含有乙炔基雌甾二醇。
10．一种测量含有肟炔诺酮的固体甾族药物制剂的溶解速率的方法，包括1)将所说的制剂加到盛有一种聚山梨醇酯20的水溶液的一搅拌组件中，其中所说的聚山梨醇酯20的浓度大约为0.04％到约0.06％重量/体积比，所说的组件的温度大约为37℃；2)提取等分试样；和3)测量其中所含有的甾族化合物的百分比。
11．权利要求10所述的方法，其中所说的聚山梨醇酯20的浓度大约为0.05％。
12．一种测量一种含有乙炔基雌甾二醇的固体甾族药物制剂的溶解速率的方法，包括1)将所说的制剂加到盛有聚山梨醇酯20的水溶液的一搅拌组件中，其中所说的聚山梨醇酯20的浓度大约为0.04％到约0.06％重量/体积比，所说的组件的温度大约为37℃；2)提取等分试样；和3)测量其中所含有的甾族化合物的百分比。
13．权利要求12所述的方法，其中所说的聚山梨醇酯20的浓度大约为0.05％。
全文摘要
本发明提供一种从甾族化合物的固体药物制剂中测定一种甾族化合物的溶解速率的方法。所说的方法包括:将一种甾族制剂加到盛有一种聚山梨醇酯20的水溶液的一搅拌组件中,其中聚山梨醇酯20的浓度大约为0.025%到0.15%重量/体积比,组件的温度大约为37℃;提取等分试样并测量在每个等分试样中含有的甾族化合物的百分比。
文档编号G01N13/00GK1236435SQ97199513
公开日1999年11月24日 申请日期1997年11月7日 优先权日1996年11月7日
发明者M·科尔波, P·K·德格托, T·W·舒尔茨 申请人:奥索·麦克尼尔药品公司