专利名称：电化学生物传感器膜层和调节电磁场和射频场的方法
技术领域：
本公开总体上涉及防止或消除电化学分析物传感器输出信号的电磁场(EMF)和/ 或射频场(RF)源中断。更具体地，本公开涉及覆盖至少部分电化学传感器通量限制层的亲水聚合物膜。
背景技术：
在阻碍实用、快速和准确的电流传感器发展的众多问题中，一个是当前需要消除外部电磁力的传感器技术，该外部电磁力会削弱传感器的输出信号。虽然成功有限，但降低电流传感器中外部电磁力影响的努力已经以多种方式进行，例如通过使用单独和特别的电组件和屏蔽。在某些情况下，如在涉及电手术装置的程序期间，基本没有传感器的输出信号中断将是理想的。不幸的是，当前市场上可用的电流传感器可能不能实现在某些特定医疗程序中所需性能的必需保护，该医疗程序涉及同时使用产生或引起EMF或RF中断的电手术装置。因此，存在如下未被满足的需要提供电流传感，其中在同时使用产生或引起EMF或 RF中断的电手术装置期间可测定分析物在患者体内的浓度。发明概述总体上，公开了在与产生或引起EMF或RF中断的电手术装置同时运行时减少或消除EMF或RF中断的电化学分析物传感器和传感器组件。这种传感器在较需要传感的应用中具有特定用途，如在手术程序期间进行监测。一般已知，具有聚合非传导性外涂层的电流装置，如分析物传感器，在一些情况下和一些环境中当传感器偏置时在通量限制层周围产生静电边界层。与偏置传感器的运行同时产生的外部EMF或RF源可能造成静电边界中断和影响传感器性能。因此，设想邻近传感器外涂层设置的亲水聚合物膜将减少或消除边界层中断。一方面，提供了在对象体内应用生物传感器的过程中减少由外部EMF或外部RF源造成的电化学生物传感器输出信号中断的方法。该方法包括提供体内电化学生物传感器， 其中该生物传感器包括电极表面和覆盖至少部分电极表面的通量限制层；和用亲水聚合物膜覆盖至少部分通量限制层。另一方面，提供了电化学分析物传感器。该传感器包括能检测(传感)血液中的分析物水平和输出相应于分析物浓度的信号的体内生物传感器。该体内生物传感器包括电极表面、覆盖至少部分电极表面的酶层、覆盖至少部分酶层和至少部分电极表面的通量限制层以及覆盖至少部分通量限制层的亲水聚合物膜。防止或消除了体内应用过程中在外部 EMF或外部RF源存在的情况下运行时分析物传感器的输出信号中断。一方面，外部EMF或外部RF源由电手术装置(ESU)产生。一方面，电手术装置以约350KHz至约4MHz之间的频率运行。一方面，在其对象体内应用的过程中，亲水聚合物膜促进包含带电物质的边界层在电化学生物传感器的通量限制层周围重新形成。一方面，亲水聚合物膜包含选自如下的物质聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、 聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚电解质及其共聚物。一方面，亲水聚合物膜以共价键或离子键与通量限制层偶联(联接)。一方面，电化学传感器进一步包括至少部分覆盖电极表面的干扰层。一方面，电化学传感器进一步包括至少部分覆盖电极表面的亲水层。一方面，电化学传感器的干扰层包含纤维素衍生物。一方面，电化学传感器的干扰层是乙酸丁酸纤维素。一方面，电化学传感器进一步包括至少部分覆盖干扰层的酶层。一方面，电化学传感器的酶层包含选自如下的物质聚-N-乙烯基吡咯烷酮、 聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚电解质及其共聚物。一方面，电化学传感器的酶层包含酶和聚-N-乙烯基吡咯烷酮。一方面，电化学传感器的酶层包含葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯基吡咯烷酮和足以固定葡萄糖氧化酶的量的交联剂。一方面，传感器的通量限制层包含选自聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物或混合物的聚合物。一方面，传感器的通量限制层包含乙烯基聚合物。一方面，传感器的通量限制层包含乙酸乙烯酯单体单元。一方面，传感器的通量限制层是聚(乙酸乙烯乙烯酯)。附图简述

图1显示与挠性电路偶联(耦合)的电流传感器，该电流传感器具有根据本发明实施方式的工作电极。图2是在施用根据本发明实施方式的亲水聚合物膜前显示的传感器工作电极部分的侧截面视图。图3是在施用根据本发明实施方式的亲水聚合物膜后显示的如图2的传感器工作电极部分的侧截面视图。图4是带有根据本发明实施方式的传感器组件的多腔导管的侧视图。图5是根据本发明实施方式的图4多腔导管远端的细节图。发明详述一般，电化学传感器配有层，各层具有至少一个与检测目标分析物有关的功能。例如，电化学分析物传感器可包括最外层，其用于控制一种或多种物质对于传感器电活性表面的通量。体内传感器的最外层一般是疏水性的，并且实质上是通量限制层或起通量限制层的作用。在包含通量限制层的偏置电化学分析物传感器的正常体内应用过程中，静电边界层在通量限制层周围形成。边界层至少部分由带电物质组成。在不被任何具体理论约束的同时，一般认为偏置电化学分析物传感器的通量限制层暴露于外部EMF或RF源而造成该边界层中断，并由此中断传感器的输出信号。例如，在暴露于EMF或RF源的过程中，输出信号可以以高于暴露于EMF或RF源前的输出水平形成尖峰信号(spike)和/或保持平稳状态(plateau)。而且，传感器的输出信号不可回到其暴露于EMF前或暴露于RF前的水平，有可能使得传感器不可用、不准确和/或不可靠。因此，在一些情况下，一般认为应当邻近传感器外涂层使用亲水聚合物膜。或者，在一些情况下，一般认为应当将亲水聚合物膜与传感器外涂层偶联。申请人有令人惊讶的理由并认为本文所公开的实施方式将基本消除或减少在暴露于EMF或RF源的同时运行时传感器输出信号的EMF或RF中断。本文公开和说明了电化学分析物传感器和在暴露于EMF或RF源的过程中减少或消除电化学分析物传感器输出信号中断的方法，例如，该EMF或RF源由电手术装置(ESU)产生。以下描述和实例详细地阐明了本公开发明的一些示例性实施方式。本领域技术人员将知道，本发明的多种改变和修正可包括在其范围内。因此，某个示例性实施方式的描述并非意为限制本发明的范围。定义为有助于理解本文公开的实施方式的各个方面，在下文中定义如下。本文所用的术语“分析物”毫无限制地指可分析的生物学流体(例如，血液)中的目标物质或化学组分。分析物可以天然存在于生物学流体中，分析物可以被导入机体，或者分析物可以是目标物质的代谢产物或目标物质酶法产生的化学反应物或化学产物。优选地，分析物包括如下化学实体能与至少一种酶反应并且定量产生电流测定法或伏安法可测的电化学反应产物。本文所用的短语和术语“分析物测量装置”、“传感器”和“传感器组件”毫无限制地指能检测至少一种分析物的分析物监测装置区。例如，传感器可包括非传导性部分、至少一个工作电极、参比电极和反电极(任选)，在非传导性部分的一个位置上形成电化学反应表面，在非传导性部分的另一个位置上形成电子连接，以及在覆盖电化学反应表面上形成
一层或多层。本文所用的术语“双极”毫无限制地指具有被包含在手术器械中的两个电极表面的电手术装置。例如，双极电手术装置包括这样的手术器械其中电流一般被限定在手术器械的两个电极表面之间的空间，并且不使用分散垫或地垫(dispersive or ground pad)。本文所用的术语“磨合(break-in) ”毫无限制地指布置传感器后的时间段，其中传感器的电输出在传感器接触溶液后达到基本恒定的值。磨合包括通过应用不同的电压设置设定传感器的电子器件，以较高的电压设置起始，然后降低电压设置和/或用恒定电流密度的负电流对运行电极进行预处理。磨合包括一个或多个传感器组件如膜、层、酶和电子器件的化学/电力平衡，并且可在校准传感器的输出前发生。例如，在向传感器进行电势输入后，即时磨合将会是基本恒定的电流从传感器输出。例如，葡萄糖电化学传感器在接触溶液后的即时磨合将会是在布置后约30分钟或少于30分钟内的电流输出，其表示+/_5mg/dL 校准葡萄糖浓度。术语“磨合”充分有据可查，并且为电化学葡萄糖传感器领域技术人员所知，但在参考葡萄糖数据(例如，来自SMBG仪)在所测葡萄糖传感器数据+/_5mg/dL内时， 其可以是对葡萄糖传感器举例。本文所用的短语“能”，当涉及与所述结构有关的功能的表述时，包括所述结构可实际发挥所述功能的所有情况。例如，短语“能”包括在正常运行条件下、实验条件下或实验室条件下以及正常运行过程中可以不存在或能不存在的条件下发挥功能。本文所用的术语“乙酸丁酸纤维素”毫无限制地指通过用乙酸酐和丁酸酐接触纤维素所得到的化合物。
本文所用的术语“包括”(comprising)及其语法等同形式与“包括”(including)、 “包含”(containing)或“特征在于”(characterized by)同义，囊括性的或为开放式的，并不排除另外的未述及组分或方法步骤。本文所用的短语“连续分析物传感”或“持续分析物传感”(以及语法等同形式“连续地”和“持续地”)毫无限制地指连续、持续和/或间歇(但有规律地)进行的分析物浓度监测期。本文所用的短语“连续葡萄糖传感”毫无限制地指连续、持续和/或间歇(但有规律地)进行的葡萄糖浓度监测期。该时期可以是例如从秒分数至例如1、2或5分钟或更长的范围内的时间间隔。本文所用的术语“覆盖”及其语法等同形式毫无限制地指其常规词典定义。术语覆盖包括一个或多个居间层。例如，覆盖至少部分电极的通量限制层包括通量限制层与电极之间的一个或多个居间层。本文所用的术语“交联”(“crosslink”和“crosslinking”)毫无限制地指通过生成共价键或离子键进行连接(例如，聚合物和/或蛋白质的相邻链)。交联可通过已知的技术实现，例如，热反应、化学反应或电离辐射(例如，电子束辐射、UV辐射、X射线或Y辐射)。例如，二醛如戊二醛与亲水聚合物-酶组合物的反应将造成酶和/或亲水聚合物的化学交联。本文所用的术语“输出电流的中断”一般指影响电化学传感器信号输出的任意外部场。外部场的影响包括例如，信号尖峰形成和/或信号保持平稳。输出电流的中断可由交变电流产生的一个或多个电磁场引起。实例包括电手术装置(ESU)，其可生成基于AC的电磁场(EMF)，该电磁场强度一般会在约0.2mG至数百mG的范围内。另一个实例包括例如，传导干扰，其源自环境辐射干扰或者电容、电感或电流引起的干扰的耦合，该电容、电感或电流引起的干扰由发出射频(RF)源造成，一般处于音频和较低的无线电频率。这种RF 源在场强超过约1至3V/m时可造成传感器的输出信号中断，但较低的场强也可造成中断。 ESU可生成能中断体内传感器输出信号的RF源。本文所用的短语“电活性表面”毫无限制地指发生电化学反应的电极表面。例如， 在预定的电势下，H2O2与工作电极的电活性表面发生反应，生成两个质子OH+)、两个电子 (2e0和一分子氧(O2)，由此电子产生可测的电子流。电活性表面可在其至少一部分上包含化学或共价结合的粘合促进剂，如氨基烷基硅烷及类似物。本文所用的短语“电手术装置”或“ESU”可互换且一般毫无限制地指能利用电能产生的高频与组织在以手术性的方式发生相互作用的医疗装置。例如，ESU可利用约350KHz 至约4MHz之间或以上的频率。ESU可利用在约80W至约500W的范围内运行的RF发生器。 ESU包括能在使用过程中传感(检测)组织电阻和/或调节电压和/或电流的装置。ESU 的实例是Bovie装置。本文所用的短语“酶层”毫无限制地指渗透膜或半透膜，其包括对用于测定目标分析物的反应物和/或共反应物可渗透的一个或多个区域。例如，酶层包含在亲水聚合物中的固定化葡萄糖氧化酶，其催化与葡萄糖和氧的电化学反应，以使葡萄糖浓度得到测定。本文所用的术语“通量限制膜”指控制一种或多种分析物到达下层酶层的通量的半透膜。作为实例，对于葡萄糖传感器，通量限制膜优选无限速过量地给予氧。因此，葡萄糖测量的线性上限扩展至远高于无通量限制膜所达到的值。通量限制膜可以是电绝缘材料， 例如，介电常数在约12以下的材料。本文所用的术语“干扰物、干扰物质”(“interferants“interferents“和 "interfering species")毫无限制地指如下影响和/或物质另外干扰传感器中目标分析物的测量，从而产生不准确表示分析物测量值的信号。例如，在电化学传感器中，干扰物质可以是氧化电压与所测量分析物的氧化电势基本重叠的化合物。本文所用的术语“单极”(“monopolar”或“unipolar”)互换使用，并且毫无限制地指仅有一个电极表面被包含在手术器械中的电手术装置。例如，单极电手术装置包括具有电极表面和外部分散垫或“地”垫的手术器械。本文所用的术语“聚电解质”指具有可电离侧基的高分子量物质。聚电解质的分子量可在数千至数百万道尔顿的范围内。一方面，聚电解质不包括具有末端可电离基团的聚合物和基本不含可电离侧基的聚合物，例如，Nafion。本文所用的术语“对象”毫无限制地指哺乳动物，特别是人类和家畜。本文所用的短语“乙烯基酯单体单元”指含酯官能团的不饱和单体聚合所形成的化合物和物质组成。例如，聚乙酸乙烯乙烯酯聚合物及其共聚物是含有乙烯基酯单体单元的化合物。传感器系统和传感器组件本文公开的方面涉及分析物传感器系统的应用，该分析物传感器系统测量目标分析物或指示分析物浓度或存在的物质的浓度，该分析物能在外部EMF或RF源存在的情况下发挥作用。传感器系统是连续装置，并可用作例如皮下、经皮(transdermal)(例如，经皮 (transcutaneous))或血管内装置或装置的一部分。分析物传感器可将酶法、化学法、电化学法或这些方法的组合用于分析物传感。输出信号一般是原始信号，其用于向可能正在使用装置的使用者如患者或医师提供目标分析物的有用价值。因此，适当的平滑处理、校准和评价方法可用于原始信号。一般，传感器包括至少部分暴露的工作电极电活性表面，该电活性表面被多层包围。优选地，干扰层位于至少部分传感器(工作电极，任选地参比电极)电活性表面上，并且与其接触，从而为暴露的电极表面提供保护，使其不受生物环境影响和/或干扰物的限制或阻止。酶层位于至少部分干扰层上，并且与其接触。一方面，干扰层和酶层提供了传感器信号输出的快速反应和稳定，和/或消除了用短效物质如盐和电解质层或区域对电极的电活性表面进行预处理的需要，其简化了所公开传感器的制造，并降低了所公开的传感器批次间的可变性。通量限制层位于酶层和/或传感器组件上，以控制分析物或共分析物到达酶层的通量。亲水聚合物膜被用于通量限制层上，以消除或减少在EMF或RF源存在的情况下使用时传感器的输出信号中断。以下具体说明的一个示例性实施方式利用带有葡萄糖传感器组件的医疗装置，如导管。一方面，提供带有分析物传感器组件的医疗装置，以插入对象的血管系统。带有分析物传感器组件的医疗装置可包括与其关联的电子装置——该电子装置与传感器关联，和接收和/或处理传感器数据的接收器。虽然本文可示例和说明连续葡萄糖传感器的一些示例性实施方式，但应理解的是，所公开的实施方式可适用于能基本持续或基本连续测量目标分析物浓度并提供快速准确的表示分析物浓度的输出信号的任何装置。
电极和电活性表面本文公开的电极和/或传感器或传感器组件的电活性表面包括传导材料，如钼、 钼-铱、钯、石墨、金、碳、传导性聚合物、合金、墨或类似物。虽然电极可通过多种制造技术 (多种金属加工、金属沉积在基底上或类似技术)形成，但通过利用传导墨和/或催化墨的丝网印刷技术形成电极可具有优势。传导墨可用贵金属如钼和/或钯催化。一方面，电极和/或传感器或传感器组件的电活性表面在弹性基底如挠性电路上形成。一方面，挠性电路是传感器的一部分，并且包括基底、传导轨迹和电极。例如，利用丝网印刷或墨沉积技术，轨迹和电极可被掩藏和映像在基底上。轨迹和电极以及电极电活性表面可由传导材料组成，如钼、钼-铱、钯、石墨、金、碳、传导性聚合物、合金、墨汁或类似物。一方面，提供反电极以平衡在工作电极上正在测量的物质所生成的电流。在基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器的情况下，在工作电极上正在测量的物质是h202。根据下列反应，葡萄糖氧化酶催化氧和葡萄糖转化成过氧化氢和葡萄糖酸酯葡萄糖+ —葡萄糖酸酯+h2O2。工作电极进行的H2A的氧化由反电极上任意存在的氧或其他还原物质的还原来平衡。葡萄糖氧化酶反应生成的H2O2在工作电极的表面进行反应，并生成两个质子QH+)、 两个中子和一个氧分子(O2)。一方面，传感器或传感器组件可包括另外的电极，例如，三电极系统(工作电极、 参比电极和反电极)和/或一个或多个另外的工作电极——其被配置为基线减法电极，或其被配置以测定另外的分析物。两个工作电极可被相互紧密靠近地定位，和与参比电极紧密靠近地定位。例如，可配置多电极系统，其中第一工作电极被配置为测量包括葡萄糖和基线的第一信号，另一工作电极与第一工作电极基本类似，而其上没有布置酶，被配置为测量仅由基线组成的基线信号。这样，可将该另一电极生成的基线信号从第一工作电极的信号中减去，生成仅仅葡萄糖的信号，其基本不含基线波动和/或电化学活性干扰物质。一方面，传感器包括2至4个电极。该电极可包括例如，反电极(CE)、工作电极 (WEl)、参比电极(RE)和任选地第二工作电极(WE》。一方面，传感器将具有至少CE和TOl。 一方面，使用增加的WE2，其可进一步提高传感器测量的准确性。一方面，可使用增加的第二反电极(CE》，其可进一步提高传感器测量的准确性。在施用任何后续层前可对电活性表面进行处理。表面处理可包括例如，至少部分电活性表面的化学、等离子体或激光处理。作为实例，电极可以与一种或多种粘合促进剂化学或共价接触。粘合促进剂可包括例如，氨基烷基烷氧基硅烷、环氧烷基烷氧基硅烷及类似物。例如，一个或多个电极可与含有3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷的溶液化学或共价接触。在一些可供选择的实施方式中，工作(和/或其他)电极的暴露表面积可通过改变该电极本身的横截面而增加。增加工作电极的表面积可有利于提供增大的对分析物浓度应答的信号，其从而可有助于提高例如，信号-噪声比。工作电极的横截面可由任意规则或不规则、圆形或非圆形构造限定。亲水层一方面，电化学传感器包括亲水层，其在电极/电活性表面上和/或与电极/电活性表面直接接触。亲水层可由如下组成聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚-N，N- 二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、具有可电离侧基的聚合物及其共聚物或混合物。优选地，亲水层包含聚-N-乙烯基吡咯烷酮或聚电解质。干扰层干扰物可以是这样的分子或其他物质可在传感器电化学反应表面直接或通过电子转移剂还原或氧化，以生成假阳性分析物信号(例如，非分析物相关信号)。该假阳性信号通常造成对象的分析物呈现比实际分析物浓度高的浓度。例如，在低血糖情况下，此时对象摄取了干扰物(例如，乙酰氨基苯酚)，人为造成的高葡萄糖信号可导致对象或保健人员认为其血糖正常或——一些情况下——高血糖。因此，对象或保健人员可作出不适当或不正确的治疗决定。—方面，在传感器或传感器组件上提供干扰层，其基本限制或消除了一种或多种干扰物通过的途径。葡萄糖传感器的干扰物包括例如，乙酰氨基苯酚、抗坏血酸、胆红素、 胆固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、L-多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、妥拉磺脲、 甲苯磺丁脲、甘油三酯、尿素和尿酸。与目标分析物物质相比，干扰层可较少地渗透一种或多种干扰物质。在实施方式中，干扰层由一种或多种纤维素衍生物组成。一方面，可使用混合酯纤维素衍生物，例如，乙酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素及其与其他纤维素或非纤维素单体的共聚物和三聚物，包括以上的交联变体。其他与纤维素衍生物具有相似性质的聚合物如聚合多糖可用作干扰物或与上述纤维素衍生物组合用作干扰物。其他的纤维素酯可与混合型纤维素衍生物酯掺合。—方面，干扰层由乙酸丁酸纤维素组成。乙酸丁酸纤维素是既具有乙酰基又具有丁基并具有羟基的纤维素聚合物。可使用具有约35%或以下乙酰基、约10%至约25%丁酰基、其余由羟基补足的乙酸丁酸纤维素。也可使用具有约25%至约34%乙酰基、约15至约 20%丁酰基的乙酸丁酸纤维素，但也可使用其他乙酰基和丁酰基含量。优选的乙酸丁酸纤维素包含约至约30%乙酰基和约16至约18% 丁酰基。优选分子量约10，000道尔顿至约75，000道尔顿的乙酸丁酸纤维素，优选使用约 15，000,20, 000 或 25，000 道尔顿至约 50，000,55, 000,60, 000,65, 000 或 70，000 道尔顿，更
优选使用约65，000道尔顿的乙酸丁酸纤维素。然而在某些实施方式中，可使用高或低分子量的乙酸丁酸纤维素，或者可使用两种或更多种具有不同分子量的乙酸丁酸纤维素的混合物。在一些实施方式中，多个乙酸丁酸纤维素层可组合形成干扰层，例如，可应用两层或更多层。可预期以单一的溶液施用具有不同分子量的乙酸丁酸纤维素混合物，或由含有不同分子量、不同浓度和/或不同化学性质(例如，官能团)的乙酸丁酸纤维素的不同溶液沉积多个乙酸丁酸纤维素层。可应用浇铸液(casting solution)或分散液中的其他物质，例如，浇铸助剂、消泡剂、表面张力改性剂、功能化剂、交联剂、其他聚合物、能改性生成的层的亲水性/疏水性的物质以及类似物。干扰物可被直接喷射、浇铸、涂布或浸蘸到传感器的电活性表面(一个或多个) 上。可应用任何已知的薄膜技术对干扰物质进行分散。通过依次的浇铸液施用以及固化和 /或干燥，可形成两层、三层或更多层干扰物质。
可调节浇铸液中固体的浓度，从而在电极上沉积一层(例如，一层浸蘸或喷射)足量的固体或膜，以形成足以阻止干扰物的层，该干扰物带有氧化或还原电势，另外还与传感器测量的所测物质(例如,H2O2)的电势重叠。例如，可调节浇铸液的固体百分比，从而仅需要一层沉积足量，形成基本上阻止或减少传感器所测的干扰物同等葡萄糖信号的功能性干扰层。足量干扰物质将会是基本阻止或减少约30、20或10mg/dl以下的干扰物同等葡萄糖信号的量。作为实例，干扰层优选被配置为基本阻止约30mg/dl的同等葡萄糖信号反应，另外地该同等葡萄糖信号反应将通过没有干扰层的传感器由乙酰氨基苯酚产生。这种由乙酰氨基苯酚产生的同等葡萄糖信号反应会包括治疗剂量的乙酰氨基苯酚。以任何顺序形成的任何数量的涂层或层可适于形成本文所公开传感器的干扰层。一方面，干扰层直接沉积在传感器电活性表面上，或沉积在与电极表面直接接触的材料或层上。优选地，干扰层直接沉积在传感器电活性表面上，而基本无居间材料或居间层与电极表面直接接触。令人惊讶地发现，包含直接沉积在传感器电活性表面上的干扰层的构造基本消除了居间层在电活性表面与干扰层之间的需要，而仍然提供快速准确的表示分析物的信号。干扰层可用于提供约0. 05微米或以下至约20微米或以上，更优选约0. 05,0. 1、 0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米至约 4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 19. 5 微米，还更优选约 1、1· 5 或 2 微米至约 2. 5 或 3
微米的厚度。在某些实施方式中也可需要较厚的膜，但较薄的膜一般可优选，因为其通常对过氧化氢从酶膜扩散至电极的速率影响较小。酶层本文公开的传感器或传感器组件包含酶层。酶层可由亲水聚合物-酶组合物形成。令人惊讶地发现，酶层直接沉积在至少部分干扰层上的构造可基本消除居间层在干扰层与酶层之间的需要，而仍然提供快速准确的表示分析物的信号。一方面，酶层包含酶，其直接沉积在至少部分干扰层上。一方面，酶层包含酶和亲水聚合物，该亲水聚合物选自聚-N-乙烯基吡咯烷酮 (PVP)、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-比咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、带有可电离侧基的聚合物(聚电解质)及其共聚物。优选地，酶层包含聚-N-乙烯基吡咯烷酮。最优选地，酶层包含葡萄糖氧化酶、 聚-N-乙烯基吡咯烷酮和使酶固定的足量交联剂。酶层可如2009年8月27日名为“Analyte Sensor"的共同待审美国申请号12/199，782所述，在此将其引入作为参考。酶层亲水聚合物的分子量优选在初始布置传感器时使短效物质被阻止或基本抑制脱离传感器环境，更具体地，短效物质被阻止或基本抑制脱离酶环境。酶层的亲水聚合物可进一步包含至少一种蛋白质和/或天然或合成物质。例如， 酶层的亲水聚合物-酶组合物可进一步包含例如，血清白蛋白、聚烯丙基胺、聚胺及类似物以及其组合。优选将酶层的酶固定在传感器中。酶可被包埋在亲水聚合物中，并可交联或固定在其中。酶可任选地与至少一种蛋白质和/或天然或合成物质一起交联或固定化。一方面， 亲水聚合物-酶组合物包含葡萄糖氧化酶、牛血清白蛋白和聚-N-乙烯基吡咯烷酮。该组合物可进一步包含交联剂，例如，二醛如戊二醛，从而交联或固定组合物的组分。
一方面，酶层的亲水聚合物-酶组合物可基本上排除其他蛋白质或天然或合成物质。例如，亲水聚合物-酶组合物可基本不包含牛血清白蛋白。可需要不含牛白蛋白的组合物以符合不同的政府规定要求。因此，一方面，酶层包含葡萄糖氧化酶和足量交联剂，例如，二醛如戊二醛，从而交联或固定酶。另一方面，酶层包含葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯基吡咯烷酮和足量交联剂，从而交联或固定酶。酶层厚度可以为约0. 05微米或以下至约20微米或以上，更优选为约0. 05,0. 1、 0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米至约 4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19. 5微米。优选地，酶层通过喷射或浸蘸涂布沉积，但
也可以应用其他形成酶层的方法。酶层可通过如下形成以预定的涂布液浓度、插入速率、 停留时间、排除速率和/或所需厚度，浸蘸涂布和/或喷射涂布一个或多个层。通量限制层传感器或传感器组件包括覆盖上述后续层的通量限制层，其中通量限制层更改或改变了一种或多种目标分析物的扩散。虽然以下涉及的是电化学葡萄糖传感器的通量限制层，但通量限制层可经修饰从而同样用于其他分析物和共反应物。一方面，通量限制层包含半渗透物质，该半渗透物质控制氧和/或葡萄糖到达下层酶层的通量，优选以无限速过量提供氧。因此，葡萄糖测量的线性上限扩展至远高于无通量限制层所达到的值。在一个实施方式中，通量限制层显示氧-葡萄糖渗透比为约50 1 或以下至约400 1或以上，优选约200 1。可利用或组合其他通量限制膜，如兼具亲水性和疏水性聚合区的膜，以控制分析物和任选地控制共分析物扩散至分析物传感器。例如， 适当的膜可包含疏水性聚合物基质组分，如聚氨酯或聚醚聚氨酯脲。一方面，形成膜疏水性基质基础的材料可以是任何本领域已知的这样的材料适于用作传感器装置的膜，并具有的足够的渗透性使相关化合物经其通过，例如，使氧分子在检测下由样本经过膜，从而到达活性酶或电化学电极。例如，可使用非聚氨酯型的膜，如乙烯基聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺、无机聚合物——如聚硅氧烷和聚碳硅氧烷、天然聚合物——如纤维素和蛋白质基材料、 及其混合物或组合物。优选地，通量限制层是介电(非传导性)材料。一方面，通量限制膜选自乙烯基聚合物、聚硅氧烷、聚氨酯或其共聚物或混合物。一方面，通量限制层包含聚环氧乙烷组分。例如，含聚环氧乙烷的疏水-亲水共聚物是含约20%亲水聚环氧乙烷的聚氨酯聚合物。该共聚物的聚环氧乙烷部分经热动力驱使从共聚物和疏水性聚合物组分的疏水性部分(例如，聚氨酯(氨基甲酸乙酯)部分)分离。 用于形成最终混合物的共聚物20%的聚环氧乙烷基软段部分对水提取(pick-up)产生影响，随后对膜的葡萄糖透性产生影响。一方面，通量限制膜基本上排除缩合聚合物，如硅氧烷和聚氨酯聚合物和/或其共聚物或混合物。这些被排除的缩合聚合物一般包含残留的重金属催化材料，该材料若渗出可另外具有毒性，和/或难以完全去除，因此使得其在这种传感器中的应用在安全性和/ 或成本方面不可取。另一方面，构成通量限制层的材料可以是适于用于传感器装置的乙烯基聚合物， 其具有足够的渗透性，以使相关化合物经其通过，例如，使氧分子经过，从而到达活性酶或电化学电极。可用于制备通量限制层的材料实例包括具有乙烯基酯单体单元的乙烯基聚合物。在优选的实施方式中，通量限制膜包含聚乙酸乙烯乙烯酯(EVA聚合物)。其他方面，通量限制膜包含聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物)，其与EVA聚合物混合。EVA 聚合物或其混合物可例如与二缩水甘油醚交联。EVA膜非常具有弹性，其可为传感器提供弹性以穿过曲折的路径，例如，进入静脉解剖结构。EVA聚合物可由具有组成为约40wt%乙酸乙烯酯(EVA-40)的来源提供。EVA聚合物优选溶于溶剂，以分散在传感器或传感器组件上。应当由其溶解EVA聚合物的能力选择该溶剂，从而促进对传感器基底和酶电极的粘合并形成可有效应用的溶液(例如喷涂或浸涂)。溶剂如环己酮、对二甲苯和四氢呋喃可适于该目的。该溶液可包含约0.5wt%至约 6. 的EVA聚合物。此外，该溶剂应足够可挥发，以无需过度搅拌地蒸发，从而防止下层酶发生问题，但不应如此可挥发以至在喷射过程发生问题。在优选的实施方式中，通量限制膜的乙酸乙烯酯组分包含约20%乙酸乙烯酯。在优选的实施方式中，通量限制膜沉积在酶层上，得到约0. 05微米或以下至约20微米或以上，更优选约0. 05,0. 1,0. 15,0. 2,0. 25、 0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米至约 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19或19. 5微米，还更优选约5、5. 5或6微米至约6. 5、7、7. 5或8微米的层厚度。通量限制膜可通过喷涂或浸涂沉积在酶层上。一方面，通量限制膜通过浸涂约Iwt. % 至约5wt. % EVA聚合物和约95wt. %至约99wt. %溶剂的溶液沉积在酶层上。—方面，提供电化学分析物传感器，其包括覆盖酶层、干扰层和至少部分电活性表面的通量限制膜。因此，该传感器包括至少一个电活性表面；干扰层，其包括含纤维素衍生物的干扰层，其接触并至少部分覆盖至少部分电活性表面；酶层，其包含亲水聚合物-酶组合物，至少部分酶层接触并至少部分覆盖干扰层；和通量限制膜，其覆盖酶层、干扰层和至少部分电活性表面。亲水聚合物膜电化学传感器包括亲水聚合物膜，该膜邻近通量限制层。亲水聚合物膜可由如下形成聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4， 5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、 带有可电离侧基的聚合物(聚电解质)及其共聚物。因此，一方面，“亲水聚合物膜”可包含与上述“亲水层”相同的材料或不同的材料。一方面，“亲水聚合物膜”包含与“亲水层”相同的材料。一方面，亲水聚合物膜本质上是水不溶性的。如本文所用，短语“水不溶性”指亲水聚合物膜在暴露于过量水时可膨胀或吸水至平衡体积，但并不溶于水溶液。因此，水不溶性材料一般在吸水过程中保持其原始物理结构，并从而必然具有足够的物理完整性，以抵抗流动和扩散离开其环境，或随其环境流动和扩散。如本文所用，在其基本没有在过量水中溶解形成溶液和/或丧失其原始膜形式，并且没有基本上以分子形式分散在整个水溶液中时，将认为材料具有水不溶性。因此，一方面，亲水聚合物膜不会在使用过程中一例如，在体内使用过程中一降解或从通量限制层扩散掉。一方面，亲水聚合物膜邻近传感器的通量限制层。一般，通量限制层是传感器的最外层，而其他化学品或材料可存在于通量限制层和亲水聚合物膜上。一方面，利用常规的涂布和/或浸蘸和/或喷射技术将亲水聚合物膜涂布在通量限制层上。可利用常规实验方法选择亲水聚合物膜的厚度，以使EMF或RF中断最佳化减少或消除，条件是亲水膜的厚度本质上不影响传感器的其他性能要求和/或本质上不影响将传感器导入宿主或其他装置的能力。一方面，亲水聚合物膜是聚电解质。聚电解质是具有可电离侧基的高分子量物质。 作为电解质，聚电解质呈现传感器稳定运行所需的有利的离子特性，如电荷中和能力和电荷转移能力。由于其大的尺寸，聚电解质基本减少或消除了电解物质扩散至周围介质。因此，聚电解质可在传感器周围基本保持电中性和/或在暴露于外部EMF或RF源时减少或消除输出信号中断。一方面，聚电解质可由聚酸组成，而其他方面可将聚碱或聚两性电解质用作聚电解质。进一步的方面可利用包括聚电解质盐或聚盐的聚电解质。一方面，聚电解质包含药学上可接受的聚盐。药学上可接受的盐是对人类应用安全且有效的盐。例如，药学上可接受的盐可包括带有反离子的聚阳离子，包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、碳酸(氢)盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、 丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、 苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、 邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、 柠檬酸盐、乳酸盐、β -羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐；或带有正反离子的聚阴离子，该正反离子来自如下元素铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌，或来自如下有机化合物苄烷铵、吡啶、季烷基铵或芳基铵或其他有机阳离子等。一般，聚电解质具有多个可电离基团，因此可能具有高电荷。一方面，聚电解质可由带有多个可电离基团的聚电解质组成。另一方面，聚电解质层可由无末端可电离基团的高电荷聚电解质组成(例如，Nafion)。一方面，聚电解质可由包含磺酸盐官能团的聚电解质组成。聚电解质与磺酸盐官能团的结合可有利于分析物传感器，因为磺酸盐基团是强酸的盐，因此几乎对局部PH没有影响。例如，可使用聚苯乙烯磺酸盐，如聚(钠-4-苯乙烯磺酸盐)；或聚苯乙烯磺酸盐与马来酸的共聚物，如聚(4-苯乙烯磺酸-马来酸共聚物)Na盐；或其混合物。在进一步方面，聚电解质可由肝素组成。肝素，天然存在的具有磺酸盐官能团的多糖聚电解质。一方面，将苄烷铵肝素用作聚电解质。可使用其他肝素盐，优选药学上可接受的肝素盐。苄烷铵肝素常被用作医疗装置上的抗凝剂，或被用于抑制患者血液凝固。因此， 肝素聚电解质如苄烷铵肝素的一个优势在于任何从传感器释放的肝素聚电解质可不引起对象的毒性反应。另一方面，聚电解质可包含羧酸的官能团。具有羧酸官能团的适当聚电解质的实例包括聚丙烯酸和聚烷基丙烯酸，其中烷基是C1-Cp —方面，具有羧酸官能团的聚电解质包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物或混合物。任何另外的非毒性聚电解质盐可被用作亲水聚合物膜。聚合物科学领域的技术人员可理解，聚离子与相关反离子的可能组合具有非常广泛的多样性(包含正电荷或负电荷重复键的聚合物)，并且会知道以上列举绝非穷尽性的，其他可能的组合也被认为包括在内，包括一种或多种聚阴离子与一种或多种聚阳离子的可能性组合，以形成相对不溶性聚电解质作为亲水聚合物膜。一方面，将亲水膜偶联到传感器的通量限制层。例如，亲水膜可以共价键或离子键结合到传感器的通量限制层。作为实例，通量限制层的官能团可以共价键或离子键偶联全部或部分亲水膜。或者，通量限制层可经化学修饰，以共价键或离子键偶联全部或部分亲水膜。通量限制层的化学修饰可包括气体等离子体处理或化学还原/氧化法。与亲水膜共价偶联可使用本领域已知的偶联剂，如1-乙基-3 (3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC) 或N-羟基琥珀酰亚胺或其他水溶性碳二亚胺，并且可与促进剂如N-羟基磺基琥珀酰亚胺 (磺基-NHS) —起使用，尽管其他适当的促进剂如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)可被替换使用。亲水膜在布置于生物传感器的通量限制层上时减少或消除传感器生成输出信号的中断。一般，电化学传感器输出信号是与在测目标分析物的浓度成比例的电流。在体内环境中，这种目标分析物可以是葡萄糖。在传感器使用过程中，输出信号由控制装置接收，该控制装置将信号转化为分析物浓度值。在传感器附近的外部EMF或RF源强度和持续时间足够的情况下，在通量限制层上没有布置亲水膜时，输出信号可形成尖峰信号和/或平线或者不能准确表示目标分析物浓度。因此，使用亲水聚合物膜可减少传感器输出的尖峰形成和/或平线形成，并且可进一步提供输出信号以重新或恢复准确表示目标分析物浓度。生物活性剂在一些可供选择的实施方式中，可任选将生物活性剂结合到上述传感器系统中， 以使生物活性成分扩散出来进入传感器邻近的生物环境。另外，或取而代之，可在出口位置或植入位置局部给予生物活性剂。适当的生物活性剂包括修饰对任何传感器或其组分的对象组织反应的生物活性剂。例如，生物活性剂可选自抗炎剂、抗感染剂、麻醉剂、炎性剂、生长因子、免疫抑制剂、抗血小板剂、抗凝剂、抗增殖剂、ACE抑制剂、细胞毒性剂、抗屏障细胞化合物、血管形成诱导化合物、反义分子或其混合物。适用于静脉插入的弹性基底传感器组件—方面，电化学分析物传感器组件可配置用于静脉插入对象血管系统。为在适于静脉插入的装置的限定空间内容纳传感器，传感器组件可包含弹性基底，如挠性电路。例如，挠性电路的弹性基底配置作为薄传导电极，该薄传导电极被涂布在非传导性材料如热塑性或热固性材料上。传导轨迹可形成在非传导性材料上，并且电偶联于该薄传导性电极。 挠性电路的电极可如上所述。挠性电路可包含至少一个参比电极和至少一个工作电极，至少一个工作电极具有电活性表面，该电活性表面在与电化学可测的物质发生相互作用时能提供可测的电输出。 挠性电路可进一步包含至少一个反电极。一方面，挠性电路包含两个或更多个工作电极以及两个或更多个反电极。一方面，挠性电路包含两个或更多个工作电极、两个或更多个空白电极以及两个或更多个反电极。可布置含纤维素衍生物的干扰层直接与挠性电路的工作电极的部分电活性表面接触并至少部分覆盖之。可布置含亲水聚合物-酶组合物的酶层，以使其至少部分直接接触和至少部分覆盖干扰层，该亲水聚合物-酶组合物能与分析物发生酶相互作用，从而提供电化学可测的物质。可布置膜，如改变目标分析物通量的膜，以使其覆盖亲水聚合物层、干扰层和挠性电路的至少部分电活性表面。优选将挠性电路配置为电可配置于控制装置。挠性电路电极及其构造的实例发现存在于共同归属的美国申请号2007/02(^672和2007/0200254中，在此引入其全部作为参考。适用于上述传感器组件的医疗装置包括但不限于中心静脉导管(CVC)、肺动脉导管(PAC)、穿过CVC或PAC或穿过外周IV导管插入的探针、外周插入导管(PICC) ,Swan-Ganz 导管、静脉动脉血液管理保护(VAMP)系统的插管器或附着器。任何尺寸/类型的中心静脉导管(CVC)或静脉内装置都可用于或适用于传感器组件。对于以上所述，公开了传感器或传感器组件的实施位于导管内，但上述其他装置也被设想和并入本文公开的实施方式方面。传感器组件将优选被用于导管，从而与导管管材的OD冲洗(flush)。这可通过如下实现例如，通过使管材OD热变形以为传感器提供凹槽。传感器组件可在适当位置被结合，并以抗弯曲/剥离的粘合剂(即，聚氨酯、2-部分环氧树脂、丙烯酸粘合剂等)密封，并且粘合至聚氨酯CVC管材和传感器材料。小直径电线可通过焊接、电阻焊接或传导性环氧树脂连接于传感器组件。这些电线可从传感器近端经过其中一个导管腔然后到达导管近端。在这点上，可将电线焊接于电连接器。本文所公开的传感器组件可以多种方式添加于导管。例如，可在导管管体上提供开口，将传感器或传感器组件在该开口处置于腔内，以使传感器将与血液直接接触。一方面，传感器或传感器组件可位于接近导管所有的输液口。以该构造，传感器将防止或最小化测量另外可测的输入物浓度而不是分析物血液浓度的。另一方面，连接方法可以是导管管体外的凹陷，使传感器扣紧在凹陷里。这可具有额外的优势——使传感器部分地脱离所添加输入物的温度的影响。凹槽各末端可具有车削开口，从而1)使传感器远端扣紧和2)使腔承载传感器线到达导管近端的连接器。优选地，传感器组件在导管中的位置将接近任意输液口(上游)，以防止或最小化 IV溶液影响分析物测量。一方面，传感器组件可以靠近任意导管输注口约2. Omm或以上。另一方面，可配置传感器组件，以使导管冲洗(flushing)(即盐溶液)可用于使传感器组件的可干扰其功能的任何物质被清除。传感器或传感器组件的灭菌一般，传感器或传感器组件及传感器适用的装置在例如对象中使用前进行灭菌。 灭菌可利用辐射(例如，电子束或Y辐射)、环氧乙烷或闪UV灭菌、或者其他本领域已知的手段实现。如果有，优选将对传感器、传感器组件或适于接收或载有传感器的装置的一次性部分进行灭菌，例如利用e束或γ辐射或其他已知方法。可将经过完全组装的装置或任何一次性部件装入密封的非透气性容器或袋中。中心线导管可在本领域已知，并一般用于医院的重症监护室(I⑶)/急诊室，以通过一个或多个导管腔向患者输送药品(不同的腔用于不同的药物)。中心线导管一般连接至一端上的输注装置(例如输注泵、IV点滴或注射器端口)，另一端插入患者心脏附近的主要动脉或静脉，从而输送药物。输注装置输送药物如但不限于患者所需的盐水、药物 (drug)、维生素、治疗药物(medication)、蛋白质、肽、胰岛素、神经递质或类似物。在可供选择的实施方式中，中心线导管可用于任何机体空间或脉管，如腹膜内区域、淋巴腺、皮下、 肺、消化道或类似位置，并可确定体液中而非血液中的分析物或疗法。中心线导管可以是双腔导管。一方面，分析物传感器被构建于中心线导管的一个腔中，并用于测定使用者血液和 /或体液的特征水平。但要知道的是，另外的实施方式可用于测定其他药剂的水平、特性或组成，如激素、胆固醇、药物、浓度、病毒负载(例如，HIV)或类似物。因此，虽然在用于治疗糖尿病/糖尿病症状的葡萄糖传感器的上下文中初步说明了本文公开的方面，但是所公开的方面可用于许多种患者治疗程序，其中生理学特征在ICU中进行监测，包括但不限于血管系统中的血气、PH、温度和其他目标分析物。另一方面，提供了静脉内测量对象体内分析物的方法。该方法包括提供包含本文所述传感器组件的导管，和引导该导管进入对象的血管系统。该方法进一步包括测量分析物。因此，已公开和描述了在EMF或RF源如ESU存在的情况下使用时减少或消除电化学传感器输出信号中断的传感器和方法。现参考附图，图1是电流传感器11，其为挠性电路形式，该挠性电路结合本发明的传感器实施方式。一个或多个传感器11可在基底13(例如，弹性基底，如以聚酰亚胺层压的铜箔)上形成。一个或多个电极15、17和19可连接(附着)或键合于基底13的表面。 显示传感器11带有参比电极15、反电极17和工作电极19。在另一个实施方式中，一个或多个另外的工作电极可包括在基底13上。电线210可向电极输送能量，以维持氧化或还原反应，并可将信号电流运至指示在测参数的检测电路(未显示)。在测参数可以是存在于血液化学或可得自血液化学的任何目标分析物。在一个实施方式中，目标分析物可以是葡萄糖与葡萄糖氧化酶的反应所生成、由此具有与血液葡萄糖浓度成比例的浓度的过氧化氢。图2显示本发明实施方式的工作电极19邻近的部分基底13的侧截面视图。工作电极19可至少部分涂有亲水层35。亲水层35可至少部分涂有干扰层50。干扰层50可至少部分涂有酶层23，该酶层经选择在传感器暴露于某些反应物——例如血流中发现的反应物——时发生化学反应。例如，在葡萄糖传感器的实施方式中，酶层23可包含葡萄糖氧化酶，如可得自 II 型或 VII 型黑曲霉(Aspergillus niger) (EC 1.1.3.4)。图3显示传感器基底13上工作电极位点的侧截面视图，传感器基底13进一步包括通量限制层25，覆盖酶层23、干扰层50、亲水层35和至少部分电极19。通量限制层25 可选择性地允许与酶反应的血液组分从血液扩散至酶层23。在葡萄糖传感器的实施方式中，膜25使大量氧通过，并选择性地限制葡萄糖到达酶层23。此外，通量限制层25可具有粘性特性，该粘性特性可机械地密封酶层23至下层和/或工作电极19，并也可密封工作电极19至传感器基底13。本文公开了通量限制层25可用作通量限制物，但也可用作酶/电极边界和电极/基底边界的密封剂或包封剂。亲水聚合物膜99经显示覆盖通量限制层，以在外部EMF或RF场存在的情况下使用传感器时提供信号输出中断的减少。现参考图4-5，作为示例性实施方式述及传感器方面，该传感器适用于带有传感器或传感器组件的中心线导管，不限于任何具体静脉内装置。图4显示多腔导管中的传感器组件。导管组件10可包含多个输注口 lla、llb、llc、lld和其最近端的一个或多个电连接器 130。腔15a、15b、15c或15d可将各输注口 lla、llb、llc或Ild分别连接至接合点190。同样，导管170可将电连接器130连接至接合点190，并可终止于接合点190或腔其中之一(如所示)。虽然图4所示的具体实施方式
是具有四个腔和一个电连接器的多腔导管，但具有其他腔与连接器组合的其他实施方式也可能在本发明的范围内，包括单腔导管、 具有多个电连接器的导管等。在另一个实施方式中，其中一个腔和电连接器可为探针或其他传感器安装装置备用，或者其中一个腔可在其近端开放，并被指定用于插入探针或传感器安装装置。导管组件10的远端更详细地显示在图5。在沿远端的一个或多个中间位置上，管 21可限定一个或多个穿过其外壁形成的端口。这些端口可包括中间端口 2如、2恥和25c和末端端口 25d，该末端端口可在管21的远端上形成。每一个端口 2fe-25d可分别相应于腔 l^i-15d其中之一。即每一个腔可确定从输注口 Ila-Ild其中之一延伸至管端口 2^i-25d 其中之一的独立通道。传感器组件可通过放置在一个或多个端口以提供与待分析介质接触而检测环境。一方面，可将亲水聚合物膜涂布在导管的外表面上。另一方面，提供了静脉内测量对象体内分析物的方法。该方法包括提供包含本文所述传感器组件的导管和引导该导管进入对象的血管系统。该方法进一步包括测量分析物。本文引用的全部参考，包括但不限于公开和未公开的申请、专利和文献参考，在此引入其全部作为参考，并因此作为本说明书的一部分。在通过参考引入的出版物和专利或专利申请与本说明书所含的公开内容冲突的情况下，本说明书意欲取代和/或优先于任何这种冲突材料。本说明书中所用的所有表示成分量、反应条件等的数字可被理解为在所有实例中经由术语“约”修饰。因此，除非相反地表示，否则本文提出的数字参数可以是近似值，其可取决于所要得到的预期性质而改变。以上描述公开了若干方法和材料。这些描述允许方法和材料的修改以及制备方法和设备的改变。这种修改通过考虑本公开或本公开的实践将对于本领域技术人员是显而易见的。因此，其并不意味本公开被受限于本文公开的具体实施方式
，而是涵盖落入权利要求实际范围和精神内的所有修改和替换。
权利要求
1.一种方法，包括提供体内电化学生物传感器，所述生物传感器包括电极表面；覆盖至少部分所述电极表面的通量限制层；用亲水聚合物膜覆盖至少部分所述通量限制层；和在体内应用所述生物传感器期间，减少由外部EMF或外部RF源造成的所述电化学生物传感器的输出信号中断。
2.权利要求1所述的方法，其中所述外部EMF或外部RF源通过电手术装置(ESU)产生，其中所述电手术装置以约350KHz至约4MHz之间的频率单极或双极运行。
3.权利要求1所述的方法，其中在其体内应用期间所述亲水聚合物膜促进包含带电物质的边界层在所述电化学生物传感器的所述通量限制层周围重新形成。
4.权利要求1所述的方法，其中所述亲水聚合物膜以共价键或离子键与所述通量限制层偶联。
5.权利要求1、3-4中任一项所述的方法，其中所述亲水聚合物膜包含选自如下的物质聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚电解质及其共聚物。
6.权利要求1、3-4中任一项所述的方法，其中所述亲水聚合物膜基本不溶于水。
7.权利要求1所述的方法，其中所述通量限制膜选自乙烯基聚合物、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物或混合物。
8.权利要求1所述的方法，其中所述通量限制膜是聚乙酸乙烯乙烯酯。
9.权利要求1所述的方法，所述电化学传感器进一步包括如下至少一个至少部分覆盖所述电极表面的亲水层；或至少部分覆盖所述电极表面的干扰层；或至少部分覆盖所述干扰层的酶层。
10.权利要求9所述的方法，其中所述干扰层包含纤维素衍生物，优选乙酸丁酸纤维素，并且其中所述酶层包含酶和选自如下的物质聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、 聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚电解质及其共聚物。
11.一种电化学分析物传感器，包括能检测血液中的分析物水平和输出相应于所述分析物浓度的信号的体内生物传感器， 所述体内生物传感器包括电极表面；覆盖至少部分所述电极表面的酶层；覆盖至少部分所述酶层和至少部分所述电极表面的通量限制层；和覆盖至少部分所述通量限制层的亲水聚合物膜；其中在体内应用期间，在外部EMF或外部RF源存在的情况下运行时，减少、防止或消除所述分析物传感器的输出信号中断。
12.权利要求11所述的电化学分析物传感器，其中所述亲水聚合物膜包含选自如下的物质聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯咪唑、聚-N-N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚电解质及其共聚物。
13.
14.权利要求11-13中任一项所述的电化学分析物传感器，其中所述亲水聚合物膜以共价键或离子键与所述通量限制层偶联。
15.权利要求11所述的电化学分析物传感器，其中所述通量限制膜选自乙烯基聚合物、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物或混合物。
16.权利要求11所述的电化学分析物传感器，其中所述通量限制膜是聚(乙酸乙烯乙烯酯)。
17.权利要求11所述的电化学分析物传感器，进一步包括如下至少一个至少部分覆盖所述电极表面的亲水层；或至少部分覆盖所述电极表面的干扰层，优选为纤维素衍生物或乙酸丁酸纤维素；或至少部分覆盖所述干扰层的酶层。
全文摘要
本发明提供了一种方法，其包括提供体内电化学生物传感器，该生物传感器包括电极表面、覆盖至少部分电极表面的通量限制层；用亲水聚合物膜覆盖至少部分通量限制层；在对象体内应用生物传感器期间，防止或消除由外部EMF或外部RF源造成的电化学生物传感器的输出信号中断。
文档编号G01N35/00GK102301232SQ200980155803
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月14日 优先权日2008年12月24日
发明者H·W·奥维亚特, J·R·佩提赛 申请人:爱德华兹生命科学公司