专利名称：用于磁性生物传感器设备的混合致动协议的制作方法
技术领域：
本发明涉及磁性生物传感器设备，尤其涉及向生物传感器设备的传感器表面的磁颗粒致动。
背景技术：
近来对生物传感器的需求日益增长。通常，生物传感器能够探测分析物内的给定特异性分子，其中，所述目标分子的量或浓度通常很小。例如，可以测量唾液或血液内药物或心脏标记物的量。滥用的药物通常是仅占有一个抗原决定基的小分子，因此不能通过例如夹层化验来探测。竞争性或抑制化验是探测这些分子的优选方法。一种公知的竞争化验设置是将感兴趣的目标分子耦合到表面上，并将抗体链接到标签或探测标志上，所述标签或探测标志可以是酶、荧光基团或磁珠。这种系统用于利用带标志的抗体在来自样本的目标分子和表面上的目标分子之间进行竞争性化验。对于路边测试而言，化验应该是快速而鲁棒的。在磁标签生物传感器中，测量诸如药物或者心脏标记物的某些生物化学试剂的存在是以分子俘获和利用磁颗粒或珠粒打标签为基础的。对珠粒的磁吸引又被称为致动，其对于提高用于点护理应用的生物传感器的性能，即速度，是很关键的。磁吸引的方向可以朝向实施实际测量的表面，也可以远离这一表面。在第一种情况下，磁致动允许提高传感器表面附近的磁颗粒的浓度，从而使磁颗粒在感测表面处的结合(binding)过程加速。在第二种情况下，将颗粒从所述表面除去，这又被称为磁清洗。磁清洗可以替代传统的湿法清洗步骤。其更加为精确并且减少了操作动作的数量。在磁性生物传感器设备的典型设置中，例如，在基于受抑全内反射(FTIR)的生物传感器设备中，将磁珠布置在传感器药筒(sensor cartridge)的传感器腔内。传感器腔中的至少一部分传感器表面是为探测目标分子而准备的。为了执行所述测试，将药筒放到读取器中，所述读取器包括用于在传感器表面处生成磁场的磁单元和用于探测传感器表面附近的磁珠的存在的探测机构。为了提高插入到药筒内的液体中的目标分子的反应速度，在将药筒放到读取器中时，布置到药筒下方的磁单元将生成磁场从而将珠粒朝向传感器表面牵引。由于磁吸引的原因，生物传感器设备的传感器表面附近的磁珠的数量增加，并且传感器信号也相应增强。为了将颗粒吸引到表面上，可以采用所谓的脉冲磁吸引方案。在这样的方案中，周期性地开启和关闭磁场，例如，如WO 2008/102218A1所述的。当开启磁场时，将珠粒朝向接近所述表面的区域吸引。当关闭磁场时，珠粒根据其原始位置朝向所述表面或者远离所述表面扩散。在测量期间通常可以发现，在这样的脉冲吸引方案中，与接近吸引磁体的极尖之一的信号相比接近所述磁体的中心的信号增大得更加迅速。这一效应将使得化验得整体速度变慢，因为速度是由接近极尖的位置决定的。在实践中，可以通过仅采用接近磁体的中心的若干位置或感兴趣区域来规避这一问题。在只需测量一种类型的目标分子的情况下这种做法不存在什么局限。但是对于多种分析物化验或者多腔配置而言，这种做法就存在局限了。

发明内容
在磁性生物传感器设备中，存在提高总体速度和/或光信号的均勻性的需求。具体而言，在仍然采用当前硬件配置的情况下，应当使多种被分析物的化验或多腔配置成为可能。根据本发明，提供了一种磁性生物传感器设备，其包括用于容纳待测试的化验物 (assay)的传感器药筒、用于在所述传感器药筒的传感器表面处生成磁场的电磁单元以及用于探测接近所述传感器表面的磁颗粒的存在的探测装置。所述电磁单元适于生成至少具有第一和第二磁场强度的磁场，通过施加所述磁场将珠粒吸向所述传感器表面。施加第一磁场强度的时间量与施加第一和第二场强的整个周期(period)的时间量的比率在测量过程中发生变化。在第二磁场强度为零同时第一磁场强度达到将珠粒吸向传感器表面的预定场强的情况下，将这一比率称为占空比。因而，在测量期间按照所限定的方式使占空比发生变化。在本发明的优选实施例中，施加第一磁场强度的时间量与施加第一和第二场强的周期的时间量的比率在测量期间降低。可以按照连续的方式或者步进的方式执行测量期间比率的变化，其中，在测量的开始具有至少一个预定比率，并且在测量的结束具有另一预定比率。优选地，测量开始处的比率大于50%，优选为85%，而测量结束处的比率小于 50%，优选为大约15%。在本发明的一个实施例中，所述磁性生物传感器设备中包含的探测装置包括用于将光以全内反射角度引到传感器表面上的光源和用于探测从所述传感器表面上反射的光的探测器。亦即，所述磁性生物传感器设备是以受抑全内反射的测量为基础的。本发明的另一范例描述了生成大致(essentially)垂直于传感器表面的第一磁场强度的第一电磁单元和生成大致平行于传感器表面的第二磁场强度的第二电磁单元，所述第一和第二电磁单元适于交替地分别生成第一磁场强度和第二磁场强度，在生成第一磁场强度和第二磁场强度之间存在不生成任何磁场的时间周期。这一配置相继通过第二电磁单元提供大致平行于传感器表面的磁场强度，通过第一电磁单元提供大致垂直于传感器表面的磁场强度。当在第一和第二电磁单元开启以生成对应的磁场的时段之间使这两个电磁单元关闭一定时间时，发现这种做法是有利的。因而通过三步来描述这一时序，第一步是平行于传感器表面的场脉冲，第二步是垂直于所述表面的场脉冲，而第三步是不施加任何磁场的小于其他脉冲持续时间的时间持续长度。通过所描述的三步法和对应的设备，实现了对规则地溶解于流体内的磁颗粒的随机化和混合作用。此外，本发明还提供了一种用于在磁性生物传感器设备中吸引磁珠的方法。参考下文描述的实施例，本发明的这些方面和其他方面将显而易见并得到阐述。


图1图示了在向传感器表面连续吸引期间磁珠的集簇(clustering)过程；图2示意性示出了通常在磁性生物传感器设备的传感器表面处生成的磁场线的方向；图3示出了在采用不同致动协议的情况下在磁性生物传感器设备的磁单元的中心处记录的光信号；图4示出了在采用不同的致动协议的情况下在磁性生物传感器设备的磁单元的中心和极尖处记录的信号的比率；图5示出了本发明的范例的示意图，其具有传感器表面、一个位于所述传感器表面之上的电磁单元、一个位于所述传感器表面之下的电磁单元和两个位于所述传感器表面旁边的电磁单元，从而相对于所述传感器表面沿不同的力作用方向实施磁致动；以及图6示出了通过例如生物传感器的光学探测获得的曲线以及被示为所述曲线的下跌的非特异性结合的最小化。
具体实施例方式在磁性生物传感器设备中，在脉冲致动协议和连续磁致动协议这两种方法消耗相同的能量的条件下，前者要比后者更加有效，可以将其原因解释如下我们的第一想法往往是料想连续磁吸引比脉冲致动更好，因为有更长的时间将磁珠朝向所述表面吸引。但这种想法只有一部分是正确的。实际上在相同的时间内连续吸引会在传感器表面2的附近聚集更多的磁颗粒10，磁颗粒10在下文中又被称为珠粒或颗粒。 然而，通过实验可以表明，在所述表面附近聚集的颗粒10中只有一小部分能够实际抵达所述表面并与之结合。这是由磁珠与磁珠之间的磁性相互作用导致的，如图1所示。在图1中示意性地示出了磁性生物传感器的传感器药筒1中的传感器腔的下壁 1。这里，将磁性生物传感器一词定义为含有生物化验物的传感器，其中，磁颗粒10参与使所要探测的被分析物与所述生物化验物的结合的过程，这是本领域公知的。壁1形成了传感器腔的传感器表面2。在传感器表面2下方布置了电磁单元，所述电磁单元通常由靠近所述传感器表面的边缘布置的两个极尖形成(也可以参见图2所示的极尖幻。当施加如箭头11所示的磁力时，珠粒10被吸向传感器表面2。一旦表面2覆盖了一定量的珠粒10，例如，在中心处大约为10%，但在接近传感器表面2的边缘的极尖3附近量甚至更低，这时接近表面2的珠粒10就会在磁致动力的作用下被已经存在于表面2上的珠粒10所吸引。这一过程被称为“集簇”。由于磁场与所述表面成一定角度，因而集簇珠粒10将处于传感器表面2的探测区域21之外，即就FIlR生物传感器而言的渐逝场之外。因而，尽管这些珠粒10被磁场所吸引，但是它们不会与表面2发生接触，因此不能与表面2结合。只有在关闭磁场时，集簇珠粒10才将被释放并且能够通过扩散与表面2发生接触。在连续开启磁场时，集簇珠粒10将永远不会与所述表面发生接触，因而信号将维持低水平，通常仅可获得的100%信号的3-10%。因此，对于脉冲致动协议而言，吸引时间 t开启和关闭磁场的时间t关闭二者都很重要。在吸引时间内，珠粒被传送至表面附近的区域，在所述区域内珠粒的密度提高。在关闭磁场的时间内，珠粒可以通过扩散实际抵达所述表面并与之结合。将比率
+t关闭)称为致动协议的“占空比”(DC)。要想快速地获得大信号，在开启(ON)相态(phase) 内传送至接近所述表面的区域内的珠粒的数量应当与在关闭(OFF)相态内通过扩散迁移至所述表面上的珠粒的数量匹配。可以将其表述为下述等式
R开启.t开启=R关闭.t关闭(1)其中，Rffja和分别是在开启和关闭相态内用珠粒/秒表示的传送速率，即，磁吸引和扩散过程中的传送速率。因此可以通过所述传送速率表示脉冲信号的最佳占空比
权利要求
1.一种磁性生物传感器设备，包括(a)用于容纳待测试被化验物的传感器药筒(1)，(b)用于在所述传感器药筒(1)的传感器表面( 处生成磁场的至少电磁单元(3a、 3b、3c、3c')，以及(c)用于探测接近所述传感器表面(2)的磁颗粒(10)的存在的探测装置，其中，所述电磁单元(3a、;3b、3C、3C')适于周期性地生成至少具有第一和第二磁场强度的磁场，在测量过程中应用第一磁场强度的时间量与应用第一和第二场强的周期的时间量的比率是变化的。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第二磁场强度为零。
3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述比率在测量过程中降低。
4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述比率在测量过程中连续变化。
5.根据权利要求1所述的设备，其中，所述比率在测量过程中按照步进的方式发生变化。
6.根据权利要求1所述的设备，其中，所述比率在测量过程中从大约85%变为大约 15%。
7.根据权利要求1所述的设备，其中，所述探测装置包括用于将光以全内反射角度引到传感器表面⑵上的光源和用于探测从所述传感器表面⑵反射的光的探测器。
8.根据权利要求1所述的设备，其中，第一电磁单元(3a、!3b)生成大致垂直于所述传感器表面O)的第一磁场强度，第二电磁单元(3c、3c')生成大致平行于所述传感器表面 (2)的第二磁场强度，所述第一电磁单元(3a、3b)和所述第二电磁单元(3c、3c')适于交替地分别生成第一磁场强度和第二磁场强度，在第一磁场强度和第二磁场强度的生成之间具有不生成磁场强度的时间周期。
9.一种用于在磁性生物传感器设备的传感器表面( 处施加磁场的方法，所述方法包括周期性地生成至少具有第一和第二磁场强度的磁场，在测量过程中应用第一磁场强度的时间量与应用第一和第二磁场强度的周期的时间量的比率是变化的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述第二磁场强度为零。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述比率在测量过程中降低。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述比率在测量过程中连续变化。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述比率在测量过程中按照步进的方式从大约 85%变为大约15%。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述探测装置包括用于将光以全内反射角度引到传感器表面上的光源和用于探测从所述传感器表面( 反射的光的探测器。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述生物传感器设备是FIlR生物传感器设备，其中，所探测到的信号涉及由于在传感器药筒(1)的传感器表面( 的附近存在磁颗粒 (10)而受到散射的光。
全文摘要
本发明提供了一种磁性生物传感器设备，其包括用于容纳待测试被化验物的传感器药筒、用于在所述传感器药筒的传感器表面处生成磁场的电磁单元以及用于探测接近所述传感器表面的磁颗粒的存在的探测装置。所述电磁单元适于周期性地生成至少具有第一和第二磁场强度的磁场，在测量过程中应用第一磁场强度的时间量与应用第一和第二场强的周期的时间量的比率是变化的。本发明还提供了一种用于向磁性生物传感器设备的传感器表面施加磁场的方法。
文档编号G01N35/00GK102292634SQ200980155108
公开日2011年12月21日 申请日期2009年4月9日 优先权日2009年1月22日
发明者H·范佐恩, M·奥夫扬科 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司