专利名称：一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂及其制备方法和控制方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及双氯芬酸钠双释放肠溶制剂及其制备方法和控制方法。
背景技术：
双氯芬酸钠(diclofenacsodium)属第二代强效非甾体抗炎药,有明显的镇痛、消炎及解热作用。本品通过抑制体内环氧化酶而抑制花生四烯酸的合成，使前列腺素合成减少，从而起到抗风湿、消炎、镇痛和解热作用。我国目前仅类风湿性关节炎的患病率就达5%。左右，风湿及类风湿病患者人数超过1000万人。全国抗关节炎药物市场规模为13 15亿元，年增长率为6%左右，2006年达到18亿元，其中零售市场占有相当的市场份额，而风湿和类风湿性关节炎药物市场占关节炎药物市场的40 50%左右。1999年我国风湿及类风湿性关节炎用药中，非留体抗炎药在我国重点城市主要医院的用药总额为5256万元，2006年上升到7887万元，2007年又上升到9641万元，2008年突 破亿元大关。现在我国抗炎解热镇痛药品种中，双氯芬酸和扑热息痛、阿司匹林、布洛芬一起成为销售额领先的四大品种。2009年我国重点城市主要医院用药品种按使用金额排序前200名中，双氯芬酸列第50位，扑热息痛列第64位，在消炎解热镇痛药中分别列第一和第二。在2010年3季度我国医院用药前100名中，双氯芬酸列第68位，其它消炎解热镇痛药均未进入前100名。然而双氯芬酸钠口服吸收快，生物半衰期短，只有1.5-2小时，副作用多，极大地妨碍了临床应用。只有将其制成特殊的缓控释剂型，才能控制药物的释放速度，达到长时间保持在最低的有效血液浓度下的给药模式，从而大大降低该药的副作用。

发明内容
本发明的第一目的在于提供一种胃肠道刺激性小，生物利用度高和患者顺应性好的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂。本发明的第二目的在于提供一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂的制备方法。本发明的第三目的在于提供一种控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂释放的方法。本发明的实现通过下述方案而成:一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，由20% 30% A释放机理的药丸与70% 80% B释放机理的药丸组成，其中A释放机理的药丸于水中体外释放度10分钟控制在15 % 40 %，15分钟控制在30 % 65 %，30分钟控制在不低于85 % ；B释放机理的药丸于水中体外释放度0.5小时控制在8% 22%，I小时控制在18% 36%，3小时控制在28% 42%，5小时控制在38% 60%，8小时控制在55% 70%，24小时控制在不低于90%。根据所述的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，将A、B两种不同释放机理的药丸制成胶囊剂、双层片剂或者颗粒剂。
根据所述的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，包括下述重量百分比组分:双氯芬酸钠32%，微晶纤维素11% 44%，乙基纤维素2% 5%，聚维酮3% 10%，尤特奇S1001% 6%，尤特奇RL P02% 16%，尤特奇RS P02% 12%，柠檬酸三丁酯L 5% 12%，氢氧化钠0.01% 0.1%，丙二醇0.05% 1%，滑石粉6% 15%，二氧化硅0.1%,二氧化钛0.3%，二甲硅油0.3%。根据所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于制备制备10000袋双释放肠溶颗粒的配方:双氯芬酸钠736.0g，微晶纤维素，656.1g,乙基纤维素82.0g，聚维酮138.2g，尤特奇S10055.5g，尤特奇RL P0182.5g，尤特奇RS P0106.6g，柠檬酸三丁酯46.0g,氢氧化钠0.50g,丙二醇15.9g，滑石粉264.5g，二氧化硅2.3g，二氧化钛6.9g，二甲娃油6.9g。根据所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于制备10000片双层片的配方:双氯芬酸钠736.0g，微晶纤维素603.75g，乙基纤维素57.5g，聚维酮115g，尤特奇S69g，尤特奇RL P0207g，尤特奇RS P0161g，柠檬酸三丁酯92g，氢氧化钠1.15g，丙二醇11.5g，滑石粉230g, 二氧化硅2.3g，二氧化钛6.9g，二甲硅油6.9g。本发明还公开了一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤:(I)按比例称取以下组分:双氯芬酸钠32%，微晶纤维素11% 44%，乙基纤维素2% 5%，聚维酮3% 10%，尤特奇S1001% 6%，尤特奇RL P02% 16%，尤特奇RS P02% 12%，柠檬酸三丁酯L 5% 12%，氢氧化钠0.01% 0.1%，丙二醇0.05% 1%，滑石粉6% 15%，二氧化硅0.1%，二氧化钛0.3%，二甲硅油0.3% ；(2)双氯芬酸钠32 %，微晶纤维素11 % 44 %，乙基纤维素2 % 5 %，聚维酮3% 10%混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，将制得的含药丸干燥，备用；(3)将氢氧化钠配置成2 11%的水溶液，备用；(4)将尤特奇SlOO缓慢加入到2 5倍量蒸馏水中，加入1% 7%的滑石粉及0.1 %的二氧化钛，搅拌10 30分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入0.05% 1 %的丙二醇，搅拌均匀，滴加0.1 %的二甲硅油，备用；(5)将尤特奇RL PO与尤特奇RS PO混匀，缓慢加入到8 22倍量95 %乙醇中，加入5 % 8 %的滑石粉及0.2 %的二氧化钛，搅拌20 40分钟后，加入1.5 % 12 %的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.2%的二甲硅油，备用；(6)取20% 30%上述⑵中含药丸，置包衣锅中，用上述⑷中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；(7)取70% 80%上述⑵中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入.0.1 %的二氧化硅，混合均匀，置33 55°C温度热处理10 36小时，得B释放机理药丸，备用；(8)将A、B释放机理药丸制成双层片剂、胶囊剂或颗粒剂，即得。本发明还公开了一种控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂释放的方法，所述方法为双氯芬酸钠双释放肠溶制剂在激发光谱通带为5.0 10.0nm,发射光谱通带为5.0
10.0nm，激发波长310 420nm，发射波长480 550nm条件下其荧光强度为290 480。
根据所述控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂释放的方法，双氯芬酸钠双释放肠溶制剂在激发光谱通带为5.0nm,发射光谱通带为10.0nm,激发波长340nm,发射波长5IOnm条件下其荧光强度为330 380。本发明的有益效果:(I)本发明提供了一种全新的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，通过A、B两种释放机理的药丸合理搭配，其能够在肠道中迅速达到血药浓度要求同时持续释放24小时，减少了胃肠道刺激和服药次数，生产工艺简便可控、质量稳定可靠。(2)生产前进行质量控制与分析，通过分析荧光强度来控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂的释放，能够减少返工与不合格品的数量，节约生产成本、降低能耗，提高生产效率。
具体实施例方式以下是本发明内容的具体实施方式
，通过如下试验例和实施例，用于阐述本发明申请文件中所要解决技术问题的技术方案，有助于本领域技术人员理解本发明内容。试验例1:释放曲线测定方法取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，以纯化水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在10分钟、15分钟、30分钟、I小时、3小时、5小时、8小时和24小时分别取溶液5ml，滤过，作为供试品溶液。另取双氯芬酸钠对照品约20mg，精密称定，置IOOml量瓶中，纯化水定量稀释至约含双氯芬酸钠20ug/ml的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液及上述供试品溶液，在276nm波长处分别测定吸收度，计算其在不同时间的释放量。

试验例2:荧光强度测定方法取本品，照荧光分析法(中国药典2010年版二部附录IV E)测定。将A、B释放机理药丸混匀，取混合均匀的A、B释放机理药丸，研细，精密称取3份，每份重230mg (约相当于I粒/片/袋剂量)，分别置50ml容量瓶中，精密加入IOmL无水甲醇，称重，超声处理15min,超声后静置30min,再称重补足重量,过滤,在激发光谱通带为5.0nm,发射光谱通带为10.0nm，激发波长340nm，发射波长510nm的条件下分别测定样品溶液的荧光强度，计算平均值，即得。试验例3
组分单位(g)
双氯芬酸钠73.6
微晶纤维素92.55
乙基纤维素4.6
聚维酮6.9
权利要求
1.一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，由20% 30% A释放机理的药丸与70% 80%B释放机理的药丸组成，其特征在于A释放机理的药丸于水中体外释放度10分钟控制在15 % 40 %，15分钟控制在30 % 65 %，30分钟控制在不低于85 % ；B释放机理的药丸于水中体外释放度0.5小时控制在8% 22%，I小时控制在18% 36%，3小时控制在28% 42%，5小时控制在38% 60%，8小时控制在55% 70%，24小时控制在不低于90%。
2.据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于将A、B两种不同释放机理的药丸制成胶囊剂、双层片剂或者颗粒剂。
3.据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于包括下述重量百分比组分:双氯芬酸钠32 %，微晶纤维素11 % 44 %，乙基纤维素2 % 5 %，聚维酮3 % 10%，尤特奇S1001% 6%，尤特奇RL P02% 16%，尤特奇RS P02% 12%，柠檬酸三丁酯L 5% 12%，氢氧化钠0.01% 0.1%，丙二醇0.05% 1%，滑石粉6% 15%，二氧化硅0.1%，二氧化钛0.3%，二甲硅油0.3%。
4.根据权利要求3所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于制备10000袋双释放肠溶颗粒的配方:双氯芬酸钠736.0g，微晶纤维素656.1g,乙基纤维素82.0g，聚维酮138.2g，尤特奇S10055.5g，尤特奇RL P0182.5g，尤特奇RS P0106.6g，柠檬酸三丁酯46.0g,氢氧化钠0.50g,丙二醇15.9g，滑石粉264.5g，二氧化硅2.3g，二氧化钛6.9g，二甲娃油6.9g。
5.根据权利要求3所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于制备10000片双层片的配方:双氯芬酸钠736.0g，微晶纤维素603.75g，乙基纤维素57.5g，聚维酮115g，尤特奇S69g，尤特奇RL P0207g，尤特奇RS P0161g，柠檬酸三丁酯92g，氢氧化钠1.15g，丙二醇11.5g，滑石粉230g，二氧化硅2.3g，二氧化钛6.9g，二甲硅油6.9g。
6.一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤: (1)按比例称取以下组分: 双氯芬酸钠32%，微晶纤维素11% 44%，乙基纤维素2% 5%，聚维酮3% 10%，尤特奇S1001% 6%，尤特奇RL P02% 16%，尤特奇RSP02% 12%，柠檬酸三丁酯L 5% 12%，氢氧化钠0.01% 0.1%，丙二醇0.05% 1%，滑石粉6% 15%，二氧化硅0.1%，二氧化钛0.3%，二甲硅油0.3% ； (2)双氯芬酸钠32%，微晶纤维素11% 44%，乙基纤维素2% 5%，聚维酮3% 10%混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，将制得的含药丸干燥，备用； (3)将氢氧化钠配置成2 11%的水溶液，备用； (4)将尤特奇SlOO缓慢加入到2 5倍量蒸馏水中，加入I% 7%的滑石粉及0.1 %的二氧化钛，搅拌10 30分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入0.05% I %的丙二醇，搅拌均匀，滴加0.1%的二甲硅油，备用； (5)将尤特奇RLPO与尤特奇RSPO混匀，缓慢加入到8 22倍量95%乙醇中，加入5 % 8 %的滑石粉及0.2 %的二氧化钛，搅拌20 40分钟后，加入1.5 % 12 %的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.2%的二甲硅油，备用； (6)取20% 30%上述⑵中含药丸，置包衣锅中，用上述⑷中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；(7)取70% 80%上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.1%的二氧化硅，混合均匀，置33 55°C温度热处理10 36小时，得B释放机理药丸，备用； (8)将A、B释放机理药丸制成双层片剂、胶囊剂或颗粒剂，即得。
7.—种控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂释放的方法，其特征在于双氯芬酸钠双释放肠溶制剂在激发光谱通带为5.0 10.0nm，发射光谱通带为5.0 10.0nm，激发波长310 420nm,发射波长480 550nm条件下其荧光强度为290 480。
8.如权利要求6所述一种控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂释放的方法，其特征在于双氯芬酸钠双释放肠溶制剂在激发光谱通带为5.0nm,发射光谱通带为10.0nm,激发波长340nm,发射波长510nm条件下其荧光强度为330 380。
全文摘要
本发明涉及一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂及其制备方法和控制方法。以重量百分含量的微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％，尤特奇S1001％～6％，尤特奇RL PO2％～16％，尤特奇RS PO2％～12％，柠檬酸三丁酯1.5％～12％，氢氧化钠0.01％～0.1％，丙二醇0.05％～1％，滑石粉6％～15％，二氧化硅0.1％，二氧化钛0.3％，二甲硅油0.3％为组分，分别制得A、B两种释放机理药丸，制成双层片剂、胶囊剂或颗粒剂。其中，制成的中间产品在激发光谱通带为5.0nm，发射光谱通带为10.0nm，激发波长340nm，发射波长510nm条件下其荧光强度为330～380。本发明的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂质量符合标准，在生产前进行质量控制，能减少返工，节约生产成本、降低能耗、提高生产效率。
文档编号G01N21/64GK103142558SQ20131009765
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月25日 优先权日2013年3月25日
发明者张凯, 谢隆, 谢雁鸣, 郭彧, 伍彪, 陈腊梅, 艾风 申请人:深圳国源国药有限公司