专利名称：一种模拟药物局部释药行为的实验装置及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，尤其涉及一种模拟药物局部释药行为的实验装置及其应用。
背景技术：
外科手术技术及新型医用植入材料的发展，使负载药物(尤其是抗生素)的植入材料得到广泛应用。如载抗生素骨水泥在多种外科、骨科手术中的应用，在治疗骨折、骨髓炎、关节置换等方面发挥了确切的疗效。常用的骨水泥有4大类①无骨传导性的骨水泥，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。②具有骨传导性的骨水泥，如羟基磷灰石、陶瓷等。③可生物降解性骨水泥，如磷酸钙、硫酸钙骨水泥。④其他，如锶羟磷灰石、天然珊瑚骨替代物、复合骨水泥、转化生长因子等。
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植入材料负载的抗生素主要有庆大霉素、妥布霉素以及万古霉素等。庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌引起的感染。妥布霉素是一种氨基糖苷类抗生素，分子式C18H37N509。妥布霉素能够联结在30S和50S的联结位置，阻碍70S复合物的形成，使mRNA不能翻译成蛋白质，导致细胞死亡。主要对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌属、变形杆菌、枸橼酸杆菌有效。临床主要用于敏感细菌引起的严重感染，如革兰阴性菌特别是绿脓杆菌、大肠杆菌及肺炎杆菌等引起的烧伤感染、败血症、呼吸系统感染、泌尿系统感染、胆囊胆道感染及软组织严重感染等。万古霉素是由一种链霉菌产生的、结构复杂的糖肽类抗生素，其分子式为C66H74C1N9O2415主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。万古霉素可抑制细菌细胞壁的合成，对金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌等作用强。万古霉素与庆大霉素均存在耳肾毒性，过量用药或肾功能不全时可能发生严重肾损害，表现为血尿、尿量过多或减少，甚至发生尿毒症。也可以导致耳鸣，听力减退，甚至引起不可逆耳聋。局部应用的妥布霉素常见的不良反应为局部毒副作用与过敏反应。但如果妥布霉素与其他氨基糖苷类抗生素全身联合用药，就应注意监测血清中总的药物浓度。目前临床应用负载抗生素植入材料进行各种外科手术，所用的抗生素剂量以经验用药为主，药物与植入材料的结合及药物释放特性有待进一步研究。为了保障临床安全用药，并优化抗生素给药剂量及用法，促进抗生素合理使用，有必要开展载抗生素植入材料中抗生素的释药过程。经文献检索，少数骨水泥理化性质及体外药物释放行为的研究，多采用恒温水浴浸提实验研究载药材料的洗提特性，研究方法与载药材料在体内的药物释放环境及过程存在较大差异。用于研究药物释放行为的研究装置还有体外透皮吸收装置(Franz池)，主要用于透皮给药系统的药物透皮扩散行为研究。口服药物溶出度仪，主要用于模拟药物在消化道的溶出时间及溶出率。微透析装置，属于微量取样装置，主要用于动物体内的药物释放行为研究。上述实验装置无法满足药物局部释药行为研究的需要。经检索，未见体外药物释药行为研究的文献报道。

发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种用于局部药物释放行为研究的实验装置，开展植入材料中药物的释药行为，为临床应用提供实验依据，促进安全、合理用药。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的本发明模拟药物局部释药行为的实验装置，它包括加液室、流速控制阀、实验材料仓和接收室，加液室、流速控制阀、实验材料仓和接收室依次通过导管连接。进一步地，实验材料仓包括恒温仓、材料仓上部和材料仓下部，材料仓上部和材料仓下部均为中空结构，材料仓上部通过导管与流速控制阀相连，材料仓下部通过导管与接收室相连，材料仓上部和材料仓下部可通过螺栓连接成一体，并置于恒温仓内。
一种上述模拟药物局部释药行为的实验装置的应用，具体来说，本发明模拟药物局部释药行为的实验装置可用于研究载药植入材料的体外局部药物释放行为，了解不同时间的局部药物浓度，获得药物释放速率及累计释放量，为临床实践提供实验数据。本发明的有益效果是I、设计创新性由于目前数量有限的关于载药骨水泥等植入材料的释药特性研究报道，多采用恒温水浴浸提或超声提取实验，研究载药材料的洗提特性。实验过程为相对静态的过程，与体内的动态释药过程存在较大差异。本发明以渗漉原理，创新设计了局部释药行为研究的实验装置，采用动态渗流方式，模拟载药植入材料的体内释药过程，设计创新，方法先进可行，能够为载药植入材料的局部药物释放研究提供设备装置及实验方案。2、方法科学合理采用本发明的实验装置，通过不同参数、条件的调整，如调整渗流液用量、渗流速度以及实验时间等，模拟不同药物、不同植入材料治疗不同临床适应症的过程。对取样时间点的设计与调整，能够提供多样化的实验数据，满足不同实验的需要。3、临床应用前景及作用良好载药植入材料在临床的应用日益增加，采用本发明的实验装置，能够为各种载药植入材料的药物释放行为进行系统研究，为植入材料的载药剂量优化、释药特性研究，以及在临床治疗中的应用研究提供实验装置及方法。临床应用前景良好，能够为临床合理用药发挥积极的作用。


图I是本发明的实验装置示意图；图2是本发明的实验材料仓结构示意图；图3为实施例I药物时间-浓度及累计释放曲线图；图4为实施例2药物时间-浓度及累计释放曲线图；图5为实施例3药物时间-浓度及累计释放曲线图；图中，加液室I、流速控制阀2、实验材料仓3、接收室4、恒温仓5、材料仓上部6、材料仓下部7。
具体实施例方式如图I所示，本发明模拟药物局部释药行为的实验装置包括加液室I、流速控制阀2、实验 材料仓3和接收室4，加液室I、流速控制阀2、实验材料仓3和接收室4依次通过
导管连接。具体结构如下I、加液室用于存放渗流液，如生理盐水，人工组织液，以及不含药物的人体组织液等；具有如下特征形状为圆柱体或长方体，上有可密封的加液口，下有渗流液出口。2、流速控制阀用于控制渗流液的流速，模拟临床病例术后不同时期的渗流液量；具有如下特征可调流速，最小流速控制精度达到L/min ;上下有渗流液进出口。3、实验材料仓用于放置载药植入材料；其结构如图2所示，包括恒温仓5、材料仓上部6和材料仓下部7，材料仓上部6和材料仓下部7均为中空结构，材料仓上部6通过导管与流速控制阀2相连，材料仓下部7通过导管与接收室4相连，材料仓上部6和材料仓下部7可通过螺栓连接成一体，并置于恒温仓5内。恒温仓5可以通过在材料仓上部6和材料仓下部7外缠绕水管来实现，管内为循环恒温水，水温设置为人体温度。4、接收室用于接收渗流结束后的含药渗流液，通过测定渗流液中的药物含量，计算药物浓度、累计释放量，研究药物的局部释药行为特性。本发明的各组成部件，除加液室I的可密封的加液口和接收室4的液体出口外，其余液体进出口均采用软管或接头连接，以方便拆卸、清洗。本发明的装置可用于研究载药植入材料的体外局部药物释放行为，了解不同时间的局部药物浓度，获得药物释放速率及累计释放量，为临床实践提供实验数据，其步骤如下I、配制渗流液以生理盐水、人工组织液或采集未使用待研究药物的临床病人组织液，作为渗流液，4°C冷藏备用。2、制备载药植入材料3、将载药植入材料装入材料仓下部，用螺栓将材料仓上部和材料仓下部连接起来，并置于恒温仓中，最后通过导管将加液室、流速控制阀、实验材料仓和接收室依次连接起来。4、取步骤I的渗流液，自加液室的加液口中加入；开启循环恒温水，水温为人体温度，维持实验材料仓的恒温状态；根据渗流量需要调节流速控制阀至需要的渗流速度，开始渗流，渗流过程中定期补足加液室中的渗流液。5、取样时，开启接收室液体出口，收集含药渗流液，收集后密封出口，继续渗流；含药渗流液在-10°C冷冻保存，供含量测定用。6、渗流结束，关闭循环恒温水，拆卸装置；取载药植入材料，称重，冷藏保存，进行药物含量测定。7、取步骤5的含药渗流液，以及步骤6的残留载药植入材料，进行药物含量测定。8、数据分析根据渗流液中药物含量测定结果，计算药物浓度，绘制药时曲线，计算药物释放速率及累计释放量。根据渗流结束后植入材料中的药物含量测定结果，计算残留药量。通过对释药行为特性以及残留药量的分析，优化载药植入材料的治疗方案。下面根据实施例详细描述本发明的使用过程，本发明的目的和效果将变得更加明显。实施例II、配制渗流液取生理盐水，共IOOOmL,采用冰点法测定渗透压，渗透压为312m0sm/kg ;采用酸度计测定pH值，pH值为7. 0，开启后置4°C冷藏保存，备用。2、制备载药植入材料取注射用万古霉素粉针剂(商品名稳可信)4g，另称取硫酸钙人工骨(0STE0SET，美 国WRIGHT医疗技术集团)3g，混合，充分搅拌均匀；另称取Cemex XL (Tecres SpA, Verona,Italy)骨水泥3g，将万古霉素硫酸钙混合物与骨水泥混合，充分搅拌；加入稀释剂5mL，充分搅拌反应；将混合物置于超声提取仪中，超声3min，以排除气泡；将载药骨水泥浆液均匀注入拔除注射推杆的ImL注射器中，上述骨水泥浆可装满4个ImL注射器；振荡排除气泡；待骨水泥凝固后除去注射器，即得到直径约6mm，长度约8cm的圆柱状载药植入材料1_1、1-2、1-3 和 1-4。称重，重量分别为:l-l、3.842g, 1_2、3. 734g，1_3、3. 790g 和 1_4、3. 710g。取1-1载药植入材料，进行万古霉素含量测定，含量测定结果为每Ig载药植入材料中含有万古霉素0. 253g，其余载药植物材料供体外局部药物释放行为实验。3、取步骤2中1-3载药植入材料，装入材料仓下部，用螺栓将材料仓上部和材料仓下部连接起来，并置于恒温仓中，最后通过导管将加液室、流速控制阀、实验材料仓和接收室依次连接起来。4、取步骤I的渗流液，自加液室的加液口中加入；开启实验材料仓外的恒温仓，水温设置为37°C，即人体温度，维持实验材料仓的恒温状态；调节渗流速度为0. 2mL/min,开始渗流。渗流速度调整程序为ld,0. 2mL/min ；2d,0. 14mL/min ；3-5d,0. 02mL/min ；6d,
0.OlmL/min ;7_10d,0. 008mL/min ;ll_15d,0. OOSmT,/min。上述渗流速度根据临床患者术后当日至创面愈合为止，期间创口渗出规律制定。渗流过程中定期补足加液器中的渗流液，确保加液室存有足够的渗流液能够进行持续的渗流。5、分别于渗流开始 12h、l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、ll、12、13、14 以及 15d，开启接收室液体出口，收集含药渗流液，收集后密封液体出口 ；收集的含药渗流液，计量体积为12h-141mL、ld-140mL、2d-200mL、3d-29mL、4d-29mL、5d-28mL、6d-14mL、7d-llmL、8d-llmL、9d-10mL、10d-10mL、Ild_7mL、12d_7mL、13d_7mL、14d_7mL、15d_5mL ;含药渗流液-10°C冷冻
保存，供含量测定用。6、最后一次收集含药渗流液后，结束渗流实验，关闭恒温仓温度设置，拆卸装置。取残留载药植入材料，称重，重量为I. 225g，4°C冷藏保存，供含量测定用。7、取步骤5的含药渗流液，以及步骤6的残留载药植入材料，采用高效液相色谱法，进行万古霉素含量测定。8、数据分析根据渗流液中药物含量测定结果，计算药物浓度、药物累计释放量，结果见表。万古霉素的累计释放量为220. 72mg，约占载药总量(972. 03mg)的22. 71%。绘制药时曲线，如图3和表I所示。表I :实施例I含药引流液中万古霉素含量测定结果
权利要求
1.一种模拟药物局部释药行为的实验装置，其特征在于，它包括加液室(I)、流速控制阀(2 )、实验材料仓(3 )和接收室(4)等，加液室(I)、流速控制阀(2 )、实验材料仓(3 )和接收室(4)依次通过导管连接。
2.根据权利要求I所述模拟药物局部释药行为的实验装置，其特征在于，所述实验材料仓(3)包括恒温仓(5)、材料仓上部(6)和材料仓下部(7)，材料仓上部(6)和材料仓下部(7)均为中空结构，材料仓上部(6)通过导管与流速控制阀(2)相连，材料仓下部(7)通过导管与接收室(4)相连，材料仓上部(6)和材料仓下部(7)可通过螺栓连接成一体，并置于恒温仓(5)内。
3.—种权利要求I所述模拟药物局部释药行为的实验装置的应用，其特征在于，模拟药物局部释药行为的实验装置用于研究载药植入材料的体外局部药物释放行为，了解不同时间的局部药物浓度，获得药物释放速率及累计释放量，为临床实践提供实验数据。
全文摘要
本发明公开了一种用于局部药物释放行为研究的实验装置及其应用，该装置包括加液室、流速控制阀、实验材料仓和接收室，加液室、流速控制阀、实验材料仓和接收室依次通过导管连接；实验材料仓包括恒温仓、材料仓上部和材料仓下部，材料仓上部和材料仓下部均为中空结构，材料仓上部通过导管与流速控制阀相连，材料仓下部通过导管与接收室相连，材料仓上部和材料仓下部可通过螺栓连接成一体，并置于恒温仓内；本发明模拟药物局部释药行为的实验装置可用于研究载药植入材料的体外局部药物释放行为，了解不同时间的局部药物浓度，获得药物释放速率及累计释放量，为临床实践提供实验数据。
文档编号G01N33/15GK102721796SQ20121022364
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月27日 优先权日2012年6月27日
发明者俞忠明, 吴人杰, 寿旦, 沈立锋, 章建民, 董宇 申请人:浙江省中医药研究院