专利名称：用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物的制作方法
用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物本发明要求2008年8月28日提交的美国临时专利申请第61/092，733号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第61/092，905号的优先权、2008年8月 29日提交的美国临时专利申请第61/092,912号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第61/092,926号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第 61/093，154号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第61/093，247号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第61/093，249号的优先权、2008年8 月29日提交的美国临时专利申请第61/093，262号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第61/093，263号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第 61/093，264号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第61/093，266号的优先权、2008年8月29日提交的美国临时专利申请第61/093,244号的优先权、2008年8月 29日提交的美国临时专利申请第61/093，272号的优先权，上述美国专利申请中的每一个的全部内容包括所有表格、附图
和权利要求在此通过引用并入本文。
背景技术：
下文所讨论的本发明的背景技术仅仅为了帮助读者理解本发明，并不认为这是对本发明的现有技术的描述或这构成本发明的现有技术。
肾脏负责从人体排出水和溶解物。肾脏的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血液体积以及调节血压。因此，由于损伤和/或疾病而引起的肾功能损失导致大量的发病率和致死率。肾损伤的详细讨论在Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed. ,McGraw Hill,New York，第1741-1830页中提供，其全部内容通过引用并入本文。 肾疾病和/或肾损伤可以是急性的或慢性的。急性和慢性肾疾病在下文中描述(Current Medical Diagnosis & Treatment 2008,47th Ed, McGraw Hill, New York,H 785-815 M, 其通过引用并入本文)“急性肾衰竭是肾功能恶化持续几个小时至几天，导致血液中的含氮废物(例如尿素氮)和肌酸酐滞留。这些滞留的物质被称为氮血。慢性肾衰竭(慢性肾疾病)由持续几个月至几年的不正常的肾功能损失而引起”。
急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤突然(典型地在约48 小时至1周内检测)降低。这种过滤能力的损失导致由肾正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)废物和非含氮废物产品滞留，尿输出减少或它们两者。报道了 ARF并发了约5%的入院率，4-15%的心肺旁路手术以及高达30%的重症监护入院率。ARF可被以因果关系来分为肾前、肾内或肾后。肾内疾病可被进一步分为肾小球异常、管状异常、间隙异常和血管异常。 ARF的主要病因在下表中描述，其从Merck Manual, 17th ed.，第222章中得到并通过引用全部并入本文。

权利要求
1.一种评估受治者的肾状态的方法，所述方法包括对配置为检测获自受治者的体液样本的肾损伤标记物中的一种或一种以上进行分析来提供一种或一种以上分析结果以及将分析结果与受治者的肾状态相关联，所述肾损伤标记物选自可溶性P-选择蛋白、蛋白NOV的同源蛋白、可溶性表皮生长因子受体、神经生长因子_4、结合珠蛋白、热休克蛋白β -1、α -1-抗胰蛋白酶、白细胞弹性蛋白酶、可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员6、可溶性肿瘤坏死因子配体超家族成员6、可溶性细胞间粘附分子2、半胱天冬酶-3和可溶性血小板内皮细胞粘附分子。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述关联步骤包括将分析结果与风险分级、诊断、状态、预后、分类中的一种或一种以上相关联并且监测受治者的肾状态。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述关联步骤包括基于分析结果将肾状态的一种或一种以上将来的变化的可能性对应于受治者。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述肾状态的一种或一种以上将来的变化包括将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善，和将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或一种以上。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述分析结果包括下列一种或一种以上(i)测量的可溶性P-选择蛋白的浓度；( )测量的蛋白NOV同源蛋白的浓度；(iii)测量的可溶性表皮细胞生长因子受体的浓度；(iv)测量的神经生长因子-4的浓度；(ν)测量的结合珠蛋白的浓度；(vi)测量的α-1-抗胰蛋白酶的浓度；(vii)测量的白细胞弹性蛋白的浓度；(viii)测量的可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员6的浓度；(ix)测量的可溶性肿瘤坏死因子配体超家族成员6的浓度；(x)测量的热休克蛋白的浓度；(xi)测量的可溶性细胞间粘附分子2的浓度；(xii)测量的活性半胱天冬酶-3的浓度；(xiii)测量的可溶性血小板内皮细胞粘附分子的浓度；并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，当测量浓度高于阈值时，受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性增加，相对于当测量的浓度低于阈值所对应的可能性，或当测量的浓度低于阈值时，对应的受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性降低，相对于测量浓度高于阈值时的可能性，或对于负向标记物而言，当测量的浓度低于阈值时，受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性增加，相对于对应当测量浓度高于阈值时的可能性或当测量的浓度高于阈值时，对应的受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低， 将来ARF或将肾功能改善的可能性降低，相对于对应的当测量浓度低于阈值时的可能性。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述肾状态一种或一种以上将来的变化包括与患有肾损伤的受治者相关的临床结果。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述分析结果包括下列一种或一种以上(i)测量的可溶性P-选择蛋白的浓度；( )测量的蛋白NOV同源蛋白的浓度；(iii)测量的可溶性表皮细胞生长因子受体的浓度；(iv)测量的神经生长因子_4的浓度；(ν)测量的结合珠蛋白的浓度；(vi)测量的α-1-抗胰蛋白酶的浓度；(vii)测量的白细胞弹性蛋白的浓度；(viii)测量的可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员6的浓度；(ix)测量的可溶性肿瘤坏死因子配体超家族成员6的浓度；(x)测量的热休克蛋白的浓度；(xi)测量的可溶性细胞间粘附分子2的浓度；(xii)测量的活性半胱天冬酶_3的浓度；(xiii)测量的可溶性血小板内皮细胞粘附分子的浓度；并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，当测量浓度高于阈值时，受治者随后的急性肾损伤，AKI状态恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性增加，相对于当测量的浓度低于阈值所对应的可能性，或当测量的浓度低于阈值时，对应的受治者随后的急性肾损伤，AKI状态恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性降低，相对于测量浓度高于阈值时的可能性，或对于负向标记物而言，当测量的浓度低于阈值时，受治者随后的急性肾损伤，AKI状态恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性增加，相对于对应当测量浓度高于阈值时的可能性或当测量的浓度高于阈值时，对应的受治者随后的急性肾损伤，AKI状态恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性降低，相对于对应的当测量浓度低于阈值时的可能性。
8.如权利要求3所述的方法，其中，所述肾状态一种或一种以上将来变化的可能性是或多或少地可能在从受治者获取体液样本时30天内发生的相关事件。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述肾状态的一种或一种以上将来变化的可能性是可能或多或少地在选自下列的时间段内发生的相关事件，所述时间段选自21天，14天， 7天，5天，96小时，72小时，48小时，36小时，24小时和12小时。
10.如权利要求1所述的方法，其中基于受治者预存在的一种或一种以上已知的肾前， 肾内，肾后的风险因素来选择用于评估肾状态的受治者。
11.如权利要求1所述的方法，其中基于下列一种或一种以上疾病的存在的诊断来选择用于评估的受治者，所述疾病为充血性心力衰竭，蛋白尿，肾功能不全，肾小球过滤低于正常范围，肝硬化，血清肌酸酐高于正常范围，肾功能损伤，肾功能降低或ARF，或基于下列正在经历或已经历的手术来选择用于评估的受治者重大血管手术，冠状动脉旁路，或其心血管手术，或基于暴露于NSAID，环磷酰胺，他克莫司，氨基糖苷，膦甲酸，乙二醇，血红素，肌球素，异环磷酰胺，重金属，甲氨蝶呤，射线不透过的造影剂或链脲霉素来选择用于评估的受治者。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述关联步骤包括基于分析结果将是否发生肾功能损失，肾功能降低或ARF中的一种或一种以上的诊断对应于受治者。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述分析结果包括下列中的一种或一种以上 (i)测量的可溶性P-选择蛋白的浓度；( )测量的蛋白NOV同源蛋白的浓度；(iii)测量的可溶性表皮细胞生长因子受体的浓度；(iv)测量的神经生长因子-4的浓度； (ν)测量的结合珠蛋白的浓度；(vi)测量的α-1-抗胰蛋白酶的浓度；(vii)测量的白细胞弹性蛋白的浓度；(viii)测量的可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员6的浓度；(ix)测量的可溶性肿瘤坏死因子配体超家族成员6的浓度；(x)测量的热休克蛋白的浓度；(xi)测量的可溶性细胞间粘附分子2的浓度；(xii)测量的活性半胱天冬酶-3的浓度；(xiii)测量的可溶性血小板内皮细胞粘附分子的浓度；并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，当测量浓度高于阈值时，受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性增加，相对于当测量的浓度低于阈值所对应的可能性，或当测量的浓度低于阈值时，对应的受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性降低，相对于测量浓度高于阈值时的可能性，或对于负向标记物而言，当测量的浓度低于阈值时，受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性增加，相对于对应当测量浓度高于阈值时的可能性或当测量的浓度高于阈值时，对应的受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低， 将来ARF或将肾功能改善的可能性降低，相对于对应的当测量浓度低于阈值时的可能性。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述关联步骤包括基于分析结果评价患有肾功能损伤，肾功能降低或ARF的受治者的肾功能是否恶化或改善。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述分析结果包括下列中的一种或一种以上 (i)测量的可溶性P-选择蛋白的浓度；( )测量的蛋白NOV同源蛋白的浓度；(iii)测量的可溶性表皮细胞生长因子受体的浓度；(iv)测量的神经生长因子-4的浓度； (ν)测量的结合珠蛋白的浓度；(vi)测量的α-1-抗胰蛋白酶的浓度；(vii)测量的白细胞弹性蛋白的浓度；(viii)测量的可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员6的浓度；(ix)测量的可溶性肿瘤坏死因子配体超家族成员6的浓度；(χ)测量的热休克蛋白的浓度；(xi)测量的可溶性细胞间粘附分子2的浓度；(xii)测量的活性半胱天冬酶-3的浓度；(xiii)测量的可溶性血小板内皮细胞粘附分子的浓度；并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，当测量的浓度高于阈值时，对应受治者肾功能恶化，或当测量的浓度低于阈值时，对应受治者肾功能改善，或对于负向标记物而言，当测量的浓度低于阈值时，对应受治者肾功能恶化，或当测量的浓度高于阈值时，对应受治者肾功能改善。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是诊断所述受治者是否发生肾功能损伤的方法。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是诊断所述受治者是否发生肾功能降低的方法。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是诊断所述受治者是否发生急性肾功能衰竭的方法。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是诊断所述受治者是否需要肾替代治疗的方法。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是诊断所述受治者是否需要肾移植的方法。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生肾功能损伤的风险的方法。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生肾功能降低的风险的方法。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生急性肾衰竭的风险的方法。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生需要肾替代治疗的风险的方法。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生需要肾移植的风险的方法。
26.如权利要求5所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样本72小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭 (ARF)中的一种或一种以上。
27.如权利要求5所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样本48小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭 (ARF)中的一种或一种以上。
28.如权利要求5所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样本72小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭 (ARF)中的一种或一种以上。
29.如权利要求5所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样本48小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭 (ARF)中的一种或一种以上。
30.如权利要求5所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样本24小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭 (ARF)中的一种或一种以上。
31.一种或一种以上用于评估肾损伤的肾损伤标记物的用途，所述肾损伤标记物选自 可溶性P-选择蛋白、蛋白NOV的同源蛋白、可溶性表皮生长因子受体、神经生长因子-4、结合珠蛋白、热休克蛋白β_1、α-1-抗胰蛋白酶、白细胞弹性蛋白酶、可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员6、可溶性肿瘤坏死因子配体超家族成员6、可溶性细胞间粘附分子2、半胱天冬酶-3和可溶性血小板内皮细胞粘附分子。
32.—种或一种以上用于评估急性肾损伤的肾损伤标记物的用途，所述肾损伤标记物选自可溶性P-选择蛋白、蛋白NOV的同源蛋白、可溶性表皮生长因子受体、神经生长因子_4、结合珠蛋白、热休克蛋白β -1、α -1-抗胰蛋白酶、白细胞弹性蛋白酶、可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员6、可溶性肿瘤坏死因子配体超家族成员6、可溶性细胞间粘附分子 2、半胱天冬酶-3和可溶性血小板内皮细胞粘附分子。
33.如权利要求7所述的方法，其中，所确定的受治者随后的急性肾损伤，AKI状态恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性的增加或降低是从受治者获取体液样本30天内或多或少可能发生相关事件的可能性。
34.如权利要求7所述的方法，其中所确定的受治者随后的急性肾损伤，AKI状态恶化， 死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性的增加或降低是从受治者获取体液样本72小时内或多或少可能发生相关事件的可能性。
35.如权利要求7所述的方法，其中，所确定的受治者随后的急性肾损伤，AKI状态恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性的增加或降低是从受治者获取体液样本24小时内或多或少可能发生相关事件的可能性。
全文摘要
本发明涉及用于对患有或已患有肾损伤的受治者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体而言，本发明涉及使用检测作为肾损伤诊断和预后的生物标记物的一种或一种以上标记物的分析，所述标记物选自可溶性p-选择蛋白、蛋白NOV的同源蛋白、可溶性表皮生长因子受体、神经生长因子-4、结合珠蛋白、热休克蛋白β-1、α-1-抗胰蛋白酶、白细胞弹性蛋白酶、可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员6、可溶性肿瘤坏死因子配体超家族成员6、可溶性细胞间粘附分子2、半胱天冬酶-3和可溶性血小板内皮细胞粘附分子。
文档编号G01N33/53GK102187220SQ200980140805
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月28日
发明者J·安德贝里, J·格雷, P·麦克弗森, K·中村 申请人:阿斯图特医药公司