专利名称：Iap抑制剂化合物的生物标志物的制作方法
技术领域：
本公开内容涉及预测将应答IAP抑制化合物的患者的方法。此类方法包括对患者施用IAP抑制剂化合物，和测量IL1B、淋巴毒素a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α和/或 TRAIL的水平。
背景技术：
IAP抑制剂化合物对已知具有细胞因子TNF的升高的基础表达水平的肿瘤细胞系亚类展现出单一的剂活性。此活性的分子基础在于IAP抑制剂化合物诱导CIAPl蛋白快速降解的能力。CIAPl通常在TNF信号级联中发挥转泛素化RIPK的功能，其对于NFKB信号传递是必要的修饰。在没有CIAPl时，RIPK丧失了这些修饰并且TNF成为强力促凋亡的。也报道TRAIL配体是IAP抑制剂化合物的强力协同组合配偶体。除TNF和TRAIL以外，尚未明确与IAP抑制剂化合物在杀伤肿瘤细胞中协同作用的其他细胞因子。公开内容的概述本公开内容评估了整个TNF超家族以及其他的细胞因子强化IAP抑制剂化合物介导的细胞死亡的能力。如下文所述，通过提供确定患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa), TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的个体将应答IAP抑制剂化合物治疗的方法，本公开内容克服了 IAP抑制剂化合物的用途中的缺陷。在另一个实施方案中，本公开内容涉及抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物(“IAP 抑制剂”)的用于治疗特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α或TRAIL信号传递的疾病的用途，还涉及用于生产治疗特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、 Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的药物的方法，，还涉及用于治疗温血动物，包括人的方法，其中对患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α或TRAIL信号传递的疾病，尤其是受细胞因子生产的影响的增殖性疾病(例如癌症、关节炎、脓毒病、癌症相关的恶病质、克罗恩病(Crohn’ s disease)和其他炎性病症)的温血动物施用IAP抑制剂。在一个实施方案中，IAP抑制剂是(S)-N-((S)_1-环己基-2- {(S) -2- [4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺，在本申请中也称为化合物A。附图描述图I图解了在存在和没有化合物A时，用LTa治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增
殖的影响。图2图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用TWEAK治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。图3图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用LIGHT治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。图4图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用Fas治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。
图5图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用IL-IB治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。图6图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用TRAIL治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。图7图解了在存在和没有IAP抑制剂化合物A时，用TNFa治疗A2058黑色素瘤细胞对细胞增殖的影响。图8图解了化合物A在敏感性而不是非敏感性癌细胞系中诱导TNF-α。图9图解了化合物A诱导的TNF-α需要RelA而不需要RelB。

图10图解了在乳腺癌肿瘤细胞系异种移植物中化合物A治疗诱导的TNFa。图11图解了原发性人乳腺和肺肿瘤异种移植物中TNF α表达与对化合物A的应答相关。公开内容的详述本公开内容的一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa), TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测量所述患者中的IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α和/或 TRAIL的水平。如果患者中的水平在施用IAP抑制剂化合物后增加，这表明化合物发挥作用。本公开内容的另一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少一个的水平。如果患者中至少一个所测量的水平在施用IAP抑制剂化合物后增加，这表明化合物发挥作用。本公开内容的另一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少两个的水平。如果患者中至少两个所测量的水平在施用IAP抑制剂化合物后增加，这表明化合物发挥作用。本公开内容的另一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和
b)测量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少三个的水平。如果患者中至少三个所测量的水平在施用IAP抑制剂化合物后增加，这表明化合物发挥作用。本公开内容的另一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少四个的水平。如果患者中至少四个所测量的水平在施用IAP抑制剂化合物后增加，这表明化合物发挥作用。本公开内容的另一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少五个的水平。如果患者中至少五个所测量的水平在施用IAP抑制剂化合物后增加，这表明化合物发挥作用。本公开内容的另一个实施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的患者中，预测哪些患者将应答IAP抑制剂化合物的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测量所述患者中的 IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 和 TRAIL 中的至少六个的水平。如果患者中至少六个所测量的水平在施用IAP抑制剂化合物后增加，这表明化合物发挥作用。在另一个实施方案中，本公开内容涉及抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物(“IAP 抑制剂”)用于生产药物的用途，所述药物用于治疗特征是组成型IL1B、淋巴毒素a (LTa)、 TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α 或 TRAIL 信号传递的疾病。本公开内容还涉及通过组合施用IAP抑制剂与TNF- α、干扰素α或干扰素Y、或调节IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的其他活性剂治疗特征是组成型的IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的方法。用于本公开内容中的IAP抑制剂的实例包括通式I的化合物或其可药用的盐
权利要求
1.预测哪些患者将应答IAP抑制化合物的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测量IL1B、淋巴毒素 a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFa 或 TRAIL 的水平。
2.根据权利要求I的方法，其中IAP抑制化合物具有通式I的结构
3.用于确定患有特征是IL1B、淋巴毒素a(LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFa或TRAIL 信号传递的疾病的个体对IAP抑制化合物的应答性的方法，包括a)对患者施用IAP抑制剂化合物，和b)测量IL1B、淋巴毒素 a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFa 或 TRAIL 的水平。
4.治疗特征是IL1B、淋巴毒素a(LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的方法，包括a)施用IAP抑制剂化合物，和b)测量IL1B、淋巴毒素 a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFa 或 TRAIL 的水平。
5.权利要求3或4的方法，其中IAP抑制化合物具有通式I的结构
6.根据权利要求1、3或4的方法，其中IAP抑制剂化合物选自N-I-环己基-2- {2- [4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；N-[环己基-(乙基-{1-[5-(4_氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-丙基}氨基甲酰基)_甲基]-2-甲氨基-丙酰胺；N-(l-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} - 2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；和N-[I-环己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺及其可药用的盐。
7.IAP抑制剂化合物在治疗特征是IL1B、淋巴毒素a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α 或TRAIL信号传递的增殖性疾病中的用途。
8.通式I的化合物或其N-氧化物或可药用盐的用途，用于治疗特征是IL1B、淋巴毒素 a (LTa),TWEAK,LIGHT,Fas,TNF α或TRAIL信号传递的疾病，其中所述通式I的化合物具有下列结构
9.根据权利要求9的通式I的化合物或其可药用的盐的用途，用于生产治疗特征是 IL1B、淋巴毒素a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α或TRAIL信号传递的疾病的药物组合物。
10.治疗特征是IL1B、淋巴毒素 a (LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNF α 或 TRAIL 信号传递的疾病的方法，所述方法包括对需要此类治疗的温血动物，特别是人施用药用有效量的根据权利要求9的通式I的化合物或其可药用的盐。
11.根据权利要求9的用途，其中通式I的化合物选自N-I-环己基-2- {2- [4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；N-[环己基-(乙基-{1-[5-(4_氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-丙基}氨基甲酰基)_甲基]-2-甲氨基-丙酰胺；N-(l-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；和N-[l-环己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺及其可药用的盐。
12.根据权利要求10的用途，其中通式I的化合物选自N-(I-环己基-2- {2-[4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；N-[环己基-(乙基-{1-[5-(4_氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-丙基}氨基甲酰基)_甲基]-2-甲氨基-丙酰胺；N-(l-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；和N-[l-环己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺及其可药用的盐。
13.根据权利要求11的用途，其中通式I的化合物选自N-(I-环己基-2- {2- [4- (4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；N-[环己基-(乙基-{1-[5-(4_氟-苯甲酰基)_吡啶-3-基]-丙基}氨基甲酰基)_甲基]-2-甲氨基-丙酰胺；N-(1-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-I-基} -2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；和N-[l-环己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-I-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺及其可药用的盐。
14.根据权利要求9的用途，其中所述疾病是增殖性疾病。
15.根据权利要求9的用途，其中所述疾病选自癌症，例如实体瘤和血生肿瘤；心脏病， 例如充血性心力衰竭；和病毒性、遗传性、炎性、过敏性和自体免疫性疾病。
全文摘要
预测哪些患者将应答IAP抑制化合物的方法，所述方法包括对患者施用IAP抑制剂化合物，并测量IL1B、淋巴毒素α(LTa)、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL的水平。
文档编号G01N33/50GK102612651SQ201080051979
公开日2012年7月25日 申请日期2010年9月17日 优先权日2009年9月18日
发明者B·G·费尔斯通, D·A·波特, J·沙利文, K·莱文, L·扎维 申请人:诺瓦提斯公司