专利名称：代谢综合征的特异标记的制作方法
背景技术：
在男人和女人中，内脏脂肪组织积累与非胰岛素依赖性糖尿病、心肌梗塞、中风和其它动脉硬化疾病和它们的相关风险因素发展的增加的风险相关，所述相关风险因素包括胰岛素抗性，升高的血脂，葡萄糖和高血压。这些风险因素的聚集已被表示为“代谢综合征”，也称为“综合征X”，“胰岛素抗性综合征”或“致命四部曲”。该综合征也被表征为一种或多种内分泌紊乱，因此也被称为“神经-内分泌综合征”(Marin，P.Neuroendocrine News，21(3)1996，2)。这些紊乱包括性激素(男人为睾丸激素，女人为雌激素)的低血清水平，生长激素的降低作用的征兆，和皮质醇的过渡分泌。如通过用皮质醇合成抑制剂酮康唑成功治疗所证明，后者在临床上已经显示作为代谢综合征发展的主要成因过程(WO 96/04912)。
与代谢综合征相关的病症包括II型糖尿病(IDDM)，非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，心肌梗塞，中风和其它动脉硬化疾病以及这些疾病的风险因素，通常是胰岛素抗性，由内脏脂肪组织积累导致的腹部肥胖，升高的血脂，和升高的心脏舒张和/或收缩血压。
已知内脏脂肪组织为腹部内脂肪，与向心性肥胖相关的脂肪储存。这种脂肪储存不同于位于全身的皮下脂肪储存。它是内脏脂肪组织，已经与疾病增加的风险以及死亡率相关。内脏脂肪组织通过以尚未确定的方式调节全身代谢在该过程中扮演重要的作用。在肥胖情形中，内脏脂肪组织的相对量可以随个体的差异而不同，并且精确确定内脏脂肪组织水平的唯一手段是通过利用磁共振成像和通过计算机的X线体层照相术。这些复杂技术可提供内脏脂肪组织水平的详细测定，但不适用于为了保健目的的全面测量社区的常规手段。另外，与MRI和CT扫描相关的费用是相当高的，因此不适用于常规排查。
如同所见，存在这样一种需求，即需要测量，检测和跟踪内脏脂肪组织水平的相对简单且成本高效的技术，作为诊断和可能治疗代谢综合征的方法以及作为发现治疗代谢综合征的潜在化合物的方法。

发明内容
依照本发明的一个方面，测量内脏脂肪组织水平的方法包含获得生物样品；和检测或测量多肽标记水平，所述多肽标记包含至少一种多肽，所述多肽选自由具有SEQ ID NO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组。
依照本发明的一个方面，测量内脏脂肪组织水平的方法包含检测或测量生物样品中多肽标记水平，所述多肽标记包含至少一种多肽，所述多肽选自由具有SEQ ID NO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组。
依照本发明的另一个方面，测量受试者内脏脂肪组织水平的方法包含获得生物样品；和检测或测量标记水平，核酸标记水平包含至少一种核酸分子，所述核酸分子选自由具有SEQ ID NO1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37的核酸分子组成的组。
依照本发明的另一个方面，测量受试者内脏脂肪组织水平的方法包含检测或测量生物样品中标记的水平，核酸标记包含至少一种核酸分子，所述核酸分子选自由具有SEQ ID NO1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37的核酸分子组成的组。
依照本发明的另一个方面，提供了一种鉴定与在内脏脂肪组织中优势表达的多肽相互作用的化合物的筛选方法，所述多肽选自由具有SEQ IDNO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组，所述方法包含在允许化合物与多肽相互作用的条件下将所述多肽与一个或多个化合物接触；和检测所述一个化合物或多个化合物与多肽之间的相互作用。
依照本发明的另一个方面，提供了一种鉴定在内脏脂肪组织中优势表达的多肽的激动剂或拮抗剂的化合物的筛选方法，所述多肽选自由具有SEQ ID NO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组，所述方法包含在允许化合物与所述多肽相互作用的条件下将所述多肽与化合物接触；确定多肽活性的第一活性水平；确定在尚未与化合物接触的宿主中表达的多肽的第二活性水平；和将第一活性水平与第二活性水平定量比较，其中当第一活性水平小于第二活性水平时，将该化合物鉴定为所述多肽的拮抗物。
依照本发明的另一个方面，提供了一种鉴定作为多肽表达抑制剂的化合物的筛选方法，所述多肽在内脏脂肪组织中优势表达，所述多肽选自由具有SEQ ID NO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组，所述方法包含将表达多肽的宿主与化合物接触；确定多肽的第一表达水平或活性；确定在尚未与化合物接触的宿主中多肽的第二表达水平或活性；和将第一表达水平或活性与第二表达水平或活性定量比较，其中当第一表达水平或活性小于第二表达水平或活性时，将该化合物鉴定为多肽表达的抑制剂。
依照本发明的另一个方面，提供了一种将哺乳动物中蛋白质水平与内脏脂肪组织水平的诊断相关的方法，其包含选择一种或多种蛋白质，所述蛋白质选自由具有SEQ ID NO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组；确定哺乳动物中一种或多种蛋白质的水平；和产生指数Y，其表示内脏脂肪组织的基本水平。
依照本发明的另一方面，提供了一种筛选化合物的试剂盒，所述化合物活化或抑制多肽或刺激或抑制所述多肽中任一种的表达，所述多肽选自由具有SEQ ID NO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组，依照本发明的另一个方面，提供了一种监测一种或多种蛋白质的血清水平以测量受试者内脏脂肪组织的水平的方法，所述方法包含所述一种或多种蛋白质的抗体；检测蛋白质的血清水平；和将该血清水平与已知具有特定内脏脂肪组织水平的受试者的血清水平相比较。
依照本发明的另一个方面，提供了一种治疗代谢综合征的方法，其包含向需要其的患者给予治疗有效量的至少一种针对至少一种蛋白质的抗体，或其抗原结合片段，所述蛋白质选自由具有SEQ ID NO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组。
依照本发明的另一个方面，提供了一种治疗代谢综合征的方法，其包含对需要其的患者给予治疗有效量的至少一种选自由具有SEQ ID NO2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组的蛋白质，蛋白质片段或肽。
从下述描述结合附图和权利要求，本发明的上述目的和其它目的、特征和优点将变得明显。


图1-图16是通过Affymetrix分析内脏和皮下脂肪组织测量的RNA各种脂肪水平而言换算的强度对胰岛素抗性对数值的图表。图17和18是通过STEP分析内脏和皮下脂肪组织测量的RNA各种脂肪水平而言换算的强度对胰岛素抗性对数值的图表。
本发明克服了鉴定适于作为用于疾病早期诊断的代谢综合征标记的基因和多肽以及对这类标记的长期需求的问题。令人惊讶地发现一组特异基因更多选择性地在内脏脂肪组织中分泌。表1中列出了差异表达的基因和它们编码的多肽，以及它们的登记号。
表1内脏脂肪分泌的蛋白质

IN043864

IN043864

基于表1中列出的多肽，本发明提供了一种测量受试者体内存在的内脏脂肪组织的相对量的标记。然后可以将该测量与代谢综合征的诊断或代谢综合征的早期阶段相关联。这些标记包含至少一种多肽，其选自由表1中所列多肽(SEQ ID NOs2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38)组成的组。因此，本文所用术语“标记”是指一种或多种多肽，其在内脏脂肪组织中优势表达，并且能用于测量内脏脂肪组织的量，因此，可用于诊断代谢综合征，一种前代谢综合征状态或对发展为代谢综合征的敏感性。这些标记可单独使用或作为已知在内脏脂肪组织中表达的多个多肽的结合使用。
本文所用术语“多肽”是指氨基酸的聚合物，并不指特定的长度。因此，肽，寡肽和蛋白质均包括在多肽的定义内。
优选地，本发明的标记是包含至少一种多肽的标记，所述多肽选自由表1指列出的多肽组成的组。
关于在内脏脂肪组织中优势表达的多肽的定义，本发明提供了一种测量个体中内脏衍生的分泌蛋白质水平的体外方法。测量的蛋白质的量可外推至个体中内脏脂肪组织的总量，从而确定个体中内脏脂肪组织的水平。而且，通过测量内脏衍生的分泌蛋白质的水平，同样可以确定是否个体间内脏脂肪组织不同。而且，分泌蛋白质的差异可以与在不同个体中发现的不同发病率相关联。
按照本发明，术语“差异表达的”或“优势表达的”指表达主要由来源于内脏脂肪组织的组织和/或细胞分泌的蛋白质的标记基因。
按照本发明，如本文使用的术语“生物样品”表示包含其中可以测量标记基因的差异表达和可以获自个体的物质的样品。特别优选的样品包含体液如血液，血清，血浆，尿液，滑液，脊液，脑脊髓液，精液或淋巴液，以及身体组织，如内脏脂肪组织。
差异表达的标记基因的检测和/或测量可以包含特定核酸分子如RNA或cDNA的增加，减少和/或缺失的检测，表达的多肽/蛋白质的测量/检测以及表达的蛋白质/多肽的(生物)活性(或其缺失)的测量/检测。(生物)活性可包含酶活性，涉及信号途径-事件如抗原识别以及效应物-事件的活性。
在本领域公知检测/测量RNA和/或cDNA的方法，并且包含如后附实施例中所述的方法。这类方法包括，但不限于PCR-技术，RNA印迹，affymetrix芯片等。
如本文所用的术语“检测”指多肽缺失或存在的定量确定。如本文所用的术语“测量的”指在来自患者的生物样品中多肽表达差异的定量测定。另外，术语“测量的”也可指在来自内脏脂肪组织的生物样品指多肽表达差异的定量测定。
检测和/或测量生物样品指多肽的方法在本领域中是众所公知的，包括但不限于蛋白印迹，ELISA或RIA，或各种蛋白质组学技术。识别列于表1中多肽或其肽片段的单克隆或多克隆抗体可通过用纯化的蛋白质免疫兔来产生以检测多肽或肽片段，或可以使用已知识别多肽或肽片段的抗体。例如，能结合变性蛋白质的抗体，如多克隆抗体，可用于在蛋白印迹中检测本发明的肽。测定标记的方法的实例是ELISA。这种类型的蛋白质定量是基于能捕捉特异抗原的抗体和能检测该捕捉的抗原的第二抗体。另一种检测测量内脏脂肪组织水平的诊断标记的方法是通过分析活体解剖样本中存在或缺失本发明标记来进行的。检测这些标记的方法在本领域中是众所周知的，包括但不限于存在或缺失本发明标记多肽的免疫组织化学或免疫荧光检测。Harlow，E.和Lane，D.AntibodiesA Laboratory Manual，(1988)，(冷泉港实验室出版社)描述了制备和使用抗体的方法和上文提及的试验。
尽管列于表1中多肽之一的分析可以精确诊断内脏脂肪组织的水平，但通过分析列于表1中多个多肽的组合可以提高诊断的精确度。因此，上文描述的体外方法包含一种标记，所述标记包含至少两种列于表1中的多肽。
为了诊断内脏脂肪组织水平，需要分析适当的生物样品存在或缺失标记。生物样品可以是血清，血浆，或各种包括脂肪组织的细胞的组织。来自脂肪组织的细胞可以通过任何已知方法来获得，如ERCP，促胰液素刺激，细针吸引术，细胞学灌注(cytologic brushings)和大孔穿剌活检。
也可通过检测和/或测量编码上文所述标记的核酸分子来诊断内脏脂肪组织水平。优选地，核酸分子是RNA或DNA。
在本发明的一个实施方案中，上文所述体外方法包含将至少一种编码已知具有升高的内脏脂肪组织水平的个体中多肽标记的核酸的表达水平与已知具有低或正常内脏脂肪组织水平的个体中相同核酸的表达水平进行比较。
在本发明的另一个实施方案中，上文所述体外方法包含将已知具有升高内脏脂肪组织水平的个体中标记的表达水平与已知具有低或正常内脏脂肪组织水平的个体中相同核酸分子的表达水平进行比较。在体外方法的更优选的实施方案中，标记的表达水平的增加预示发展代谢综合征的敏感性。
另外，在本发明的另一个实施方案中，本发明的体外方法包含一种方法，其中检测和/或测量步骤是通过检测和/或测量由列于表1中基因编码的蛋白质/多肽或其片段来进行。此外，这些检测/测量步骤包含本领域已知的方法，如尤其是蛋白质组学、免疫-化学方法如蛋白印迹，ELISA等。
优选地，在本发明的体外方法中，比较了至少两种列于表1中的标记基因的表达水平。
本发明还提供了鉴定和/或获得与列于表1中多肽相互作用的化合物的筛选方法，所述多肽在内脏脂肪组织中优势表达，所述方法包含在允许化合物与多肽相互作用的条件下将多肽与一种或多种化合物接触；和检测该一种化合物或多种化合物与多肽间相互作用的步骤。
对于与细胞表面上细胞膜相关的多肽，或作为跨膜或整合膜多肽表达的多肽，可以用不同方法检测化合物与多肽的相互作用，所述方法包括，但不限于利用正常表达多肽或其中过表达多肽的细胞的方法，如通过检测被待筛选的化合物标记的已知配体的替代。备选地，膜制剂也可用于检测化合物与这种多肽的相互作用。
在本文公开的方法中使用的相互作用分析可包含FRET-分析(如特别是在Ng，Science 283(1999)，2085-2089或Ubarretxena-Belandia，Biochem.38(1999)，7398-7405中描述的荧光共振能量转移)，TR-FRET和如本文公开的生化分析。此外，可以使用商业化的分析如“Amplified LuminescentProximity Homogenous AssayTM”(BioSignal Packard)。其它的方法在本领域中是众所周知的，特别描述于Fernandez，Curr.Opin.Chem.Biol.2(1998)，547-603。
“测试相互作用”也可通过本领域熟知的特异免疫和/或生化分析来进行，其包含，如下文所描述的均相和多相分析。利用读出系统的相互作用分析在本领域中是熟知的，包括特别是双杂交筛选(如尤其是在EP-0 963376，WO 98/25947，WO 00/02911；和在后附实施例中所举例说明中所描述)，GST-下降柱(GST-pull-down columns)，尤其如在Kasus-Jacobi，Oncogene 19(2000)，2052-2059中所描述的来自细胞提取物的共沉淀试验，“相互作用-诱捕”系统(尤其如US 6,004,746所描述)表达克隆(如λgt11)，噬菌体展示(尤其如US 5,541,109中所描述)，体外结合试验等。其它的相互作用分析方法和相应的读出体系特别描述于US 5,525,490，WO99/51741，WO 00/17221，WO 00/14271或WO 00/05410。Vidal和Legrain(1999)在Nucleic Acids Research 27，919-929中描述、综述和概述了本领域已知的其它相互作用分析，其可以按照本发明来使用。
均相(相互作用)分析包含其中结合配偶体保留在溶液中的分析和包含分析如凝集分析。多相分析包含分析，尤其如免疫分析，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)，放射性免疫测定(RIA)，免疫放射分析(IRMA)，流动注射分析(Flow Injection Analysis)(FIA)，流动活化细胞分选(FACS)，化学发光免疫分析(CLIA)或电致化学发光(ECL)报告。
本发明还提供了一种鉴定和/或获得作为列于表1的多肽的激动剂或拮抗剂的化合物的筛选方法，所述多肽在内脏脂肪组织中优势表达，该方法包含步骤a)在允许化合物与多肽相互作用的条件下将多肽与通过上述筛选方法鉴定和/或获得的化合物接触；b)测定多肽的活性；c)测定如(a)中定义的在未与所述化合物接触的宿主中表达的多肽的活性；和d)将在b)和c)中所测定的活性定量相关联，其中与c)相比在b)中测定的降低的活性预示一种激动剂或拮抗剂。该筛选方法可作为体外分析或作为基于宿主的分析来进行。在本发明筛选方法中使用并且包含和/或表达列于表1中多肽的宿主可以包含原核以及真核细胞。这些细胞可以包含细菌细胞，酵母细胞，以及培养的(组织)细胞系，尤其是来源于哺乳动物。其它的动物也可作为宿主使用，如非人转基因动物。因此，可用包含核酸分子的载体转染和转化宿主(细胞)，所述核酸分子编码如本文公开的内脏脂肪组织中差异调节的多肽。
因此，宿主细胞或宿主可因此用编码这种多肽的核酸分子或包含该核酸分子的载体遗传修饰。术语“遗传修饰”表示宿主细胞或宿主除了其天然基因组外包含编码列于表1中的多肽或至少其片段的核酸分子或载体。另外的遗传物质可被引入宿主(细胞)或引入其祖先/亲代之一中。核酸分子或载体可以作为基因组外的独立分子，优选作为能复制的分子而存在于遗传修饰的宿主细胞或宿主中，或它可以被稳定整合到宿主细胞或宿主的基因组中。
优选地，本发明还提供了一种用于鉴定和/或获得作为列于表1中多肽的拮抗物的化合物的筛选方法，所述多肽在内脏脂肪组织中优势表达。
如上文所提及，本发明的宿主细胞可以是任何原核或真核细胞。合适的原核细胞是通常用于克隆的那些，如大肠杆菌(E.coli)或枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)。此外，在本文公开的筛选方法中也预示了这些原核宿主细胞。此外，真核细胞包括，例如真菌或动物细胞。合适的真菌细胞的实例是酵母细胞，优选那些酵母属和最优选那些酿酒酵母种类。合适的动物细胞是例如昆虫细胞，脊椎动物细胞，优选哺乳动物细胞，如CHO，HeLa，NIH3T3或MOLT-4。其它本领域已知的合适的细胞系获自细胞系保藏机构，如美国典型培养物保藏中心(ATCC)。
通过在存在化合物的条件下测定多肽的活性来鉴定该化合物，所述化合物与列于表1中的多肽相互作用，并且抑制或拮抗多肽。
如本文所用，术语“活性”涉及特定多肽的一种或多种功能性能。对于酶而言，术语“活性”涉及特定多肽的酶活性。对于粘附分子而言，术语“活性”涉及多肽的粘附性能，并且可以利用分析来确定，所述分析例如，但不限于粘附分析，细胞扩展分析或粘附分子与已知配体的体外相互作用。对于细胞骨架蛋白，术语“活性”涉及由这类多肽进行的细胞骨架蛋白的调节，或涉及它们结合到细胞骨架蛋白中。作为非限制性实例，凝溶胶蛋白调节肌动蛋白聚合的能力或细丝蛋白A促进肌动蛋白纤丝正交分支的能力可以利用体外肌动蛋白聚合试验来确定。关于调节细胞骨架蛋白结构的活性可通过作为非限制实例的细胞扩展试验，细胞迁移试验，细胞增殖试验或免疫荧光试验或通过用荧光标记的鬼笔毒环肽染色肌动蛋白纤丝来进一步确定。对于离子通道，术语“活性”涉及跨膜离子流(氯化物流(Chloride lux))。对于转录因子，术语“活性”涉及它们调节基因转录的活性。基因的转录活性克使用通常使用的试验如报道基因试验来确定。对于生长因子和激素或它们的受体，术语“活性”涉及它们各自结合它们的受体或配体和诱导受体活化和随后的信号级联放大的能力，和/或它涉及因子或受体介导最终由介导受体活化的生长因子或激素导致的一种或多种细胞功能的能力。可以通过通常已知的配体结合试验来确定结合于受体的生长因子或激素。可以通过检测受体自磷酸化或通过受体的下游信号介质的修饰或募集分析来确定受体活化(通过信号复合物的免疫沉淀和蛋白印迹)。由生长因子或激素和它们的受体调节的细胞功能可以是细胞增殖(如通过利用胸苷掺入或细胞计数来确定)，细胞迁移试验(如通过利用改进的Boyden隔室来确定)，细胞存活或编程性细胞死亡试验(如通过利用DAPI染色来确定)，血管生成试验(如可商业获得的体外试验以测定内皮管形成)。除了这些试验，也可利用其它试验以确定这些和其它细胞功能。
如用本发明的方法鉴定和/或获得的抑制剂，拮抗剂，活化剂或激动剂特别用于涉及共同发病(comorbidities)的代谢综合征的疗法运用，预防和/或治疗。
列于表1中多肽的抑制剂或拮抗剂可以通过上述筛选方法来鉴定，当与在筛选方法中缺失化合物相比较，存在降低的活性时，预示为抑制剂或拮抗剂，所述降低的活性是在存在化合物的条件下确定的。
因此，用本发明的方法鉴定、筛选和/或获得的潜在抑制剂或拮抗剂包括分子，优选小分子，其结合、干扰和/或占据表达的标记基因上的相关位点，所述基因在内脏脂肪组织中优势存在。
进一步预计这类抑制剂干扰(功能性)上调标记基因或基因产物如反义构建体，核酶等的合成/生产。按照本发明的方法可以筛选和获得的抑制剂和/或拮抗剂包括，特别是，肽，蛋白质，包括DNA，RNA，RNAi，PNA的核酸，核酶，抗体，小有机化合物，小分子，配体等。
因此，差异表达的标记基因的抑制剂和/或拮抗剂可包含一种或多种抗体。该一种或多种抗体可包含单克隆抗体及多克隆抗体。而且，可以预计嵌合抗体，合成抗体及抗体片段(如Fab，F(ab)2，Fv，scFV)，或化学修饰的抗体衍生物。预计抗体结合标记基因或它的基因产物和/或干扰它的活性。
另外，预计特异结合如本文定义的标记基因或干扰标记基因活性的寡核苷酸和/或适体(aptamers)为抑制剂和/或拮抗剂。如按照本发明所用的术语“寡核苷酸”包含编码和非编码序列，它包含DNA和RNA和/或还包含任何可行性衍生物。术语“寡核苷酸”还包含肽核酸(PNA)，其含有具有酰胺主链键合的DNA类似物(Nielson，Science 274(1991)，1497-1500)。可抑制和/或拮抗标记基因活性并且可用本发明的方法鉴定和/或获得的寡核苷酸可以是，特别地，使用本领域熟知并且可商购的合成仪容易化学合成，所述合成仪如ABl 394 DNA-RNA合成仪。另外，合成的～22nt的小干扰dsRNA(siRNAs)的可用于抑制基因表达。
补充于上文公开的筛选方法，本发明提供了鉴定和/或获得化合物的筛选方法，所述化合物为列于表1中多肽表达的抑制剂，所述多肽在内脏脂肪组织中优势表达，该方法包含步骤a)将表达多肽的宿主与化合物接触；b)确定多肽的表达水平和/或活性；c)确定多肽在如a)中所定义的宿主中的表达水平和/或活性，所述宿主尚未接触化合物；和d)将如在b)和c)中所测定的多肽的表达水平定量相关联，其中与c)相比，在b)中测定的降低的表达水平预示多肽表达的抑制剂。
列于表1中多肽表达的抑制剂是通过上文描述的筛选方法鉴定的，当与在筛选方法中缺少化合物的条件下相比，在存在化合物的条件下测定的蛋白质表达水平降低预示多肽表达的抑制剂。
如本文所用术语“表达”涉及列于表1中多肽的表达水平，所述多肽在内脏脂肪组织中优势表达。优选地，内脏脂肪组织细胞中表达水平高于例如皮下脂肪组织的至少2倍，更优选至少3倍，甚至更优选至少4倍，最优选至少5倍。
而且，本发明提供了用上文描述的筛选方法鉴定和/或获得的化合物。该化合物还包含在一种药物组合物中。可以利用任何常规载体物质。载体物质可以是适于eteral、经皮或胃肠外给药的有机或无机物质。合适的载体包括水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，聚(亚烷基)二醇，矿脂等。此外，药物制剂还包含其它药用活性剂。按照药物化合物的认可的惯例可以添加另外的添加剂，如调味剂，稳定剂，乳化剂，缓冲剂等。
化合物可用于制备用于治疗或预防代谢综合征的药物。另外，化合物可用于制备用于诊断内脏脂肪组织水平的诊断组合物。优选地，该化合物包含抗体，抗体衍生物，抗体片段，肽或反义构建体。
在本发明的范围内，针对列于表1中蛋白质的抗体或其抗原结合片段可用于测量内脏脂肪组织水平的体外方法。
为了有效进行诊断筛选，本发明提供了一种诊断患者内脏脂肪组织水平的试剂盒，其包含上述一种或多种抗体，或其抗原结合片段。由本发明提供的另一种试剂盒是诊断患者内脏脂肪组织水平的试剂盒，其包含上文所述一种或多种编码标记的核酸。由本发明提供的另一种试剂盒是用于筛选识别一种化合物，所述化合物激动或拮抗列于表1的任何多肽，或抑制该任何多肽的表达。
如上文所提及，该抑制剂和/或拮抗物还可包含小分子。然而，小分子也可由本文公开的方法鉴定为激活剂或激动剂。术语“小分子”涉及但不限于小肽，无机和/或有机物质或肽样分子，如包含D-氨基酸的肽类似物。
此外，为了获得在本发明方法中测试的候选化合物，可以使用肽模拟物和/或计算机辅助设计的适当的拮抗剂，抑制剂，激动剂或激活剂。用于如蛋白质和肽的计算机辅助设计的合适的计算机系统描述于现有技术，如Berry，Biochem.Soc.Trans.22(1994)，1033-1036；Wodak，Ann.N.Y.Acad.Sci.501(1987)，1-13；Pabo，Biochemistry 25(1986)，5987-5991中。获自上述计算机分析的结果可与本发明的方法结合使用来例如优化已知化合物，物质或分子。也可以例如依照本文描述的方法，通过连续化学修饰合成肽模拟组合文库和测试得到的化合物来鉴定适当的化合物。产生和应用肽模拟组合物文库的方法描述于现有技术，例如Ostresh，Methods inEnzymology 267(1996)，220-234和Dorner，Bioorg.Med.Chem.4(1996)，709-715中。此外，本发明标记或编码表达的标记的核酸分子的抑制剂激活剂、激动剂或激活剂的三维和/或晶体结构可用于设计本发明方法中测试的肽模拟抑制剂，拮抗物，激动剂或激活剂(Rose，Biochemistry 35(1996)，12933-12944；Rutenber，Bioorg.Med.Chem.4(1996)，1545-1558)。
用本发明方法筛选的化合物不仅仅包含单一的分离的化合物。还预计用本发明的方法筛选化合物的混合物。还可能使用提取物，如，特别是，来自原核或真核细胞或生物体的胞内提取物。
另外，用本发明方法鉴定或提纯的化合物可用作先导化合物(leadcompound)，以获得改良的作用位点，活性谱，器官特异性，和/或改良的效能，和/或降低的毒性(改良的治疗指数)，和/或降低的副作用，和/或改良的治疗作用的起始，作用的持续时间，和/或改良的药物动力学参数(再吸收，分布，代谢和排泄)，和/或改良的理化参数(溶解性，吸湿性，颜色，味道，气味，稳定性，状态)，和/或改良的常规特异性，器官/组织特异性，和/或优化的施用形式和途径，这些可通过下述途径来改良用碳氢酸酯化羧基，或酯化羟基，或酯化羟基为例如磷酸酯，焦磷酸酯或硫酸酯或半琥珀酸酯，或形成药用盐，或形成药用复合物，或合成药理活性聚合物，或引入亲水部分，或在芳烃(aromate)或侧链上引入/交换取代基，改变取代基模式，或通过引入等排或生物等排部分来改良，或合成同系物，或引入支化的侧链，或将烷基取代基转化为环状类似物，或将羟基衍生为缩酮(ketales)，缩醛(acetales)，或N-乙酰化为酰胺，氨基甲酸苯酯，或合成曼尼希碱，亚胺，或将酮或醛转化为席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，噁唑烷，噻唑烷(thiozolidines)或其组合。
另外，本发明提供了用本文公开的方法获得一种或多种化合物制备诊断患者内脏脂肪组织水平的诊断组合物的应用。例如预计在这类诊断组合物中使用如本文所公开的特异检测或识别差异表达的标记基因产物的特异性抗体，其片段或衍生物。另外，在诊断组合物中可使用特异的多个引物/引物对，其可检测和/或扩增本发明的标记基因。
因此，在药物及诊断组合物中使用的化合物可包含抗体，抗体衍生物，抗体片段，肽或核酸，如多个引物/引物对以及反义构建体，RNAi或核酶。因此，治疗有效量的至少一种针对至少一种蛋白质的抗体，或其抗原结合片段，或治疗有效量的至少一种选自由具有Seq ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的蛋白质组成的组的蛋白质，蛋白质片段或肽可用于制备治疗代谢综合征的药物。
诊断组合物还可包含现有技术中已知的适于检测的制剂(means)。
本发明还提供了选自由SEQ ID No.1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35，和37的核酸组成的组的核酸作为诊断内脏脂肪组织积累的标记的应用；和选自由SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，和38的蛋白质组成的组的多肽作为诊断内脏脂肪组织积累的标记的应用。
通过参考下述生物实施例另外描述本发明，所述生物实施例仅是举例说明性的，不应解释为限制范围。
具体实施例方式
实施例使用Ultraspec_RNA(Biotecx，Houston，TX)，依照制造商的方案提取总RNA，并用DNase处理使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)来纯化。使用T7-T24引物，通过SuperScriptTM双链cDNA合成试剂盒(LifeTechnology，Rockville，MD)从10μg总RNA合成双链cDNA。使用锁相凝胶(Eppendorf，Westbury，NY)通过苯酚/氯仿/异戊醇提取纯化双链cDNA产物。使用体外转录(IVT)MEGAscriptTMT7试剂盒(Ambion，Austin，TX)将双链cDNA进一步转变cRNA，并用生物素酰核苷酸1标记。使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)纯化体外转录产物，并如所述片段化(Wodicka L，Dong H，Mittmann M，Ho MH，Lockhart DJ.Genome-wideexpression monitoring in Saccharomyces cerevisiae.Nat Biotechnol1997；151359-67)。按制造商(Affymetrix，Santa Clara，CA)的建议进行片段化的体外转录产物与人基因组U95(HG-U95)Genechip_阵列组的杂交。
统计方法按Affymetrix’s MAS算法(Affymetrix Technical NoteNew StatisticalAlgorithms for Monitoring Gene Expression on GeneChip_ Probe Arrays.(2001))对报告的信号强度进行所有的数值分析。对实验中所有芯片每一个的总平均数进行标准化。不将基因进行单独标准化。
用BMI，组织来源(皮下对内脏脂肪)，胰岛素抗性(通过HOMA测量)，禁食葡萄糖，禁食胰岛素和组织来源与禁食葡萄糖、禁食胰岛素和胰岛素抗性间的相互作用的各自因素作为线性模型进行数据分析(DraperN.，Smith H.Applied Regression Analysis，第二版John Wiley和Sons.NewYork，New York.(1966)；Searle S.R.Linear Models John Wiley和Sons.NewYork，New York.(1971))。使用SAS 8.1版进行计算。模型的等式如下信号强度＝BMI+组织+IR+葡萄糖+胰岛素+组织*IR+组织*葡萄糖+组织*胰岛素+误差然后使用该模型进行9个统计测试(对照)。1)内脏脂肪中的作用；2)皮下脂肪中的作用；3)内脏和皮下脂肪间的差异作用。用导致最终9个测试的3种相互作用项进行那些3个测试的每一个。
然后筛选模型计算和统计对照的结果以产生最终的目的基因。将有意义定义为整个模型的p-值少于0.001和特定对照的p-值少于0.01。选择p-值的截断值以便在仍然寻找大多数真正的阳性时控制假阳性(Sokal R.R.，Rohlf F.J.Biometry W.H.Freeman and Company.New York，New York.(1969))。
通过将Affymetrix提供的Genbank登记号与Unigenehttp//www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi？db＝unigene)和LocusLink(http//www.ncbi.nlm.nih.gov/LocusLink/)对于那些登记号的注释联合来注释最终的基因。
通过参考它们包含的主题，上文讨论的所有参考文献全文结合于此。
当然，应当理解的是，前述内容涉及本发明优选的实施方案，并且在未脱离如后附的权利要求所阐述的本发明的精神和范围的条件下可进行修改。
序列表<110>霍夫曼-拉罗奇有限公司<120>代谢综合征的特异标记<130>21742<160>38<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>1940<212>DNA<213>人<220>
<221>膜联蛋白A8<222>(1)..(1940)<223>X16662<400>1aggcctgctc actcctcagc tgcaggagcc agacgtgtgg agtcccagca gaggccaacc 60tgtgtctctt catctccgtg agaaaggtgc ccccgaagtg aaagagatgg cctggtggaa120agcctggatt gaacaggagg gtgtcacagt gaagagcagc tcccacttca acccagaccc180tgatgcagag accctctaca aagccatgaa ggggatcggg accaacgagc aggctatcat240cgatgtgctc accaagagaa gcaacacgca gcggcagcag atcgccaagt ccttcaaggc300tcagttcggc aaggacctca ctgagacctt gaagtctgag ctcagtggca agtttgagag360gctcattgtg gcccttatgt atccgccata cagatacgaa gccaaggagc tgcatgacgc420
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ggcaactgag actgggtacc tggagattct gaagtgcctt tgctgtggtt ttcaaaataa 1920taaagatttg tattcaactc 1940<210>2<211>327<212>PRT<213>人<220>
<221>膜联蛋白A8<222>(1)..(327)<223>NP001621<400>2Met Ala Trp Trp Lys Ala Trp Ile Glu Gln Glu Gly Val Thr Val Lys1 5 10 15Ser Ser Ser His Phe Asn Pro Asp Pro Asp Ala Glu Thr Leu Tyr Lys20 25 30Ala Met Lys Gly Ile Gly Thr Asn Glu Gln Ala Ile Ile Asp Val Leu35 40 45Thr Lys Arg Ser Asn Thr Gln Arg Gln Gln Ile Ala Lys Ser Phe Lys50 55 60Ala Gln Phe Gly Lys Asp Leu Thr Glu Thr Leu Lys Ser Glu Leu Ser65 70 75 80
Gly Lys Phe Glu Arg Leu Ile Val Ala Leu Met Tyr Pro Pro Tyr Arg85 90 95Tyr Glu Ala Lys Glu Leu His Asp Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Lys100 105 110Glu Gly Val Ile Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg Thr Lys Asn Gln Leu115 120 125Arg Glu Ile Met Lys Ala Tyr Glu Glu Asp Tyr Gly Ser Ser Leu Glu130 135 140Glu Asp Ile Gln Ala Asp Thr Ser Gly Tyr Leu Glu Arg Ile Leu Val145 150 155 160Cys Leu Leu Gln Gly Ser Arg Asp Asp Val Ser Ser Phe Val Asp Pro165 170 175Ala Leu Ala Leu Gln Asp Ala Gln Asp Leu Tyr Ala Ala Gly Glu Lys180 185 190Ile Arg Gly Thr Asp Glu Met Lys Phe Ile Thr Ile Leu Cys Thr Arg195 200 205Ser Ala Thr His Leu Leu Arg Val Phe Glu Glu Tyr Glu Lys Ile Ala210 215 220Asn Lys Ser Ile Glu Asp Ser Ile Lys Ser Glu Thr His Gly Ser Leu225 230 235 240Glu Glu Ala Met Leu Thr Val Val Lys Cys Thr Gln Asn Leu His Ser245 250 255Tyr Phe Ala Glu Arg Leu Tyr Tyr Ala Met Lys Gly Ala Gly Thr Arg260 265 270
Asp Gly Thr Leu Ile Arg Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu275 280 285Asn Leu Ile Lys Cys His Phe Lys Lys Met Tyr Gly Lys Thr Leu Ser290 295 300Ser Met Ile Met Glu Asp Thr Ser Gly Asp Tyr Lys Asn Ala Leu Leu305 310 315 320Ser Leu Val Gly Ser Asp pro325<210>3<211>5417<212>DNA<213>人<220>
<221>补体成分4A<222>(1)..(5417)<223>NM007293<400>3agaaggtagc agacagacag acggatctaa cctctcttgg atcctccagc catgaggctg 60ctctgggggc tgatctgggc atccagcttc ttcaccttat ctctgcagaa gcccaggttg120ctcttgttct ctccttctgt ggttcatctg ggggtccccc tatcggtggg ggtgcagctc180
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<221>补体成分4A<222>(1)..(1741)
<223>NP009224<400>4Met Arg Leu Leu Trp Gly Leu Ile Trp Ala Ser Ser Phe Phe Thr Leu1 5 10 15Ser Leu Gln Lys Pro Arg Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Val Val His20 25 30Leu Gly Val Pro Leu Ser Val Gly Val Gln Leu Gln Asp Val Pro Arg35 40 45Gly Gln Val Val Lys Gly Ser Val Phe Leu Arg Asn Pro Ser Arg Asn50 55 60Asn Val Pro Cys Ser Pro Lys Val Asp Phe Thr Leu Ser Ser Glu Arg65 70 75 80Asp Phe Ala Leu Leu Ser Leu Gln Val Pro Leu Lys Asp Ala Lys Ser85 90 95Cys Gly Leu His Gln Leu Leu Arg Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Ala100 105 110His Ser Pro Trp Leu Lys Asp Ser Leu Ser Arg Thr Thr Asn Ile Gln115 120 125Gly Ile Asn Leu Leu Phe Ser Ser Arg Arg Gly His Leu Phe Leu Gln130 135 140Thr Asp Gln Pro Ile Tyr Asn Pro Gly Gln Arg Val Arg Tyr Arg Val145 150 155 160Phe Ala Leu Asp Gln Lys Met Arg Pro Ser Thr Asp Thr Ile Thr Val
165 170 175Met Val Glu Asn Ser His Gly Leu Arg Val Arg Lys Lys Glu Val Tyr180 185 190Met Pro Ser Ser Ile Phe Gln Asp Asp Phe Val Ile Pro Asp Ile Ser195 200 205Glu Pro Gly Thr Trp Lys Ile Ser Ala Arg Phe Ser Asp Gly Leu Glu210 215 220Ser Asn Ser Ser Thr Gln Phe Glu Val Lys Lys Tyr Val Leu Pro Asn225 230 235 240Phe Glu Val Lys Ile Thr Pro Gly Lys Pro Tyr Ile Leu Thr Val Pro245 250 255Gly His Leu Asp Glu Met Gln Leu Asp Ile Gln Ala Arg Tyr Ile Tyr260 265 270Gly Lys Pro Val Gln Gly Val Ala Tyr Val Arg Phe Gly Leu Leu Asp275 280 285Glu Asp Gly Lys Lys Thr Phe Phe Arg Gly Leu Glu Ser Gln Thr Lys290 295 300Leu Val Asn Gly Gln Ser His Ile Ser Leu Ser Lys Ala Glu Phe Gln305 310 315 320Asp Ala Leu Glu Lys Leu Asn Met Gly Ile Thr Asp Leu Gln Gly Leu325 330 335Arg Leu Tyr Val Ala Ala Ala Ile Ile Glu Ser Pro Gly Gly Glu Met340 345 350Glu Glu Ala Glu Leu Thr Ser Trp Tyr Phe Val Ser Ser Pro Phe Ser
355 360 365Leu Asp Leu Ser Lys Thr Lys Arg His Leu Val Pro Gly Ala Pro Phe370 375 380Leu Leu Gln Ala Leu Val Arg Glu Met Ser Gly Ser Pro Ala Ser Gly385 390 395 400Ile Pro Val Lys Val Ser Ala Thr Val Ser Ser Pro Gly Ser Val Pro405 410 415Glu Ala Gln Asp Ile Gln Gln Asn Thr Asp Gly Ser Gly Gln Val Ser420 425 430Ile Pro Ile Ile Ile Pro Gln Thr Ile Ser Glu Leu Gln Leu Ser Val435 440 445Ser Ala Gly Ser Pro His Pro Ala Ile Ala Arg Leu Thr Val Ala Ala450 455 460Pro Pro Ser Gly Gly Pro Gly Phe Leu Ser Ile Glu Arg Pro Asp Ser465 470 475 480Arg Pro Pro Arg Val Gly Asp Thr Leu Asn Leu Asn Leu Arg Ala Val485 490 495Gly Ser Gly Ala Thr Phe Ser His Tyr Tyr Tyr Met Ile Leu Ser Arg500 505 510Gly Gln Ile Val Phe Met Asn Arg Glu Pro Lys Arg Thr Leu Thr Ser515 520 525Val Ser Val Phe Val Asp His His Leu Ala Pro Ser Phe Tyr Phe Val530 535 540Ala Phe Tyr Tyr His Gly Asp His Pro Val Ala Asn Ser Leu Arg Val
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gcccctggcc cagcagccgc agctcccaac cacaatatcc tttggggttt ggcctacgga 720gctggggcgg atgaccccca aatagccctg gcagattccc cctagacccg cccgcaccat 780ggtcaggcat gcccctcctc atcgctggca cagcccagag ggtataaaca gtgctggagg 840ctggcggggc aggccagctg agtcctgagc agcagcccag cggatcctga gaacttcagg 900gtgagtttgg ggacccttga ttgttctttc tttttcgcta ttgtaaaatt catgttatat 960ggagggggca aagttttcag ggtgttgttt agaatgggaa gatgtccctt gtatcaccat1020ggaccctcat gataattttg tttctttcac tttctactct gttgacaacc attgtctcct1080cttattttct tttcattttc tgtaactttt tcgttaaact ttagcttgca tttgtaacga1140atttttaaat tcacttttgt ttatttgtca gattgtaagt actttctcta atcacttttt1200tttcaaggca atcagggtat attatattgt acttcagcac agttttagag aacaattgtt1260ataattaaat gataaggtag aatatttctg catataaatt ctggctggcg tggaaatatt1320cttattggta gaaacaacta catcctggtc atcatcctgc ctttctcttt atggttacaa1380tgatatacac tgtttgagat gaggataaaa tactctgagt ccaaaccggg cccctctgct1440aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg gcaacgtgct ggttgttgtg1500ctgtctcatc attttggcaa agaattaatt ccaactcaaa aatgcaggct caacagtacc1560agcagcagcg tcgaaaattt gcagctgcct tcttggcatt cattttcata ctggcagctg1620tggatactgc tgaagcaggg aagaaagaga aaccagaaaa aaaagtgaag aagtctgact1680gtggagaatg gcagtggagt gtgtgtgtgc ccaccagtgg agactgtggg ctgggcacac1740gggagggcac tcggactgga gctgagtgca agcaaaccat gaagacccag agatgtaaga1800tcccctgcaa ctggaagaag caatttggcg cggagtgcaa ataccagttc caggcctggg1860gagaatgtga cctgaacaca gccctgaaga ccagaactgg aagtctgaag cgagccctgc1920acaatgccga atgccagaag actgtcacca tctccaagcc ctgtggcaaa ctgaccaagc1980ccaaacctca agcagaatct aagaagaaga aaaaggaagg caagaaacag gagaagatgc2040tggattaaaa gatgtcacct gtggaacata aaaaggacat cagcaaacag gatcaattca2100
ctcctcaggt gcaggctgcc tatcagaagg tggtggctgg tgtggccaat gccctggctc 2160acaaatacca ctgagatctt tttccctctg ccaaaaatta tggggacatc atgaagcccc 2220ttgagcatct gacttctggc taataaagga aatttatttt cattgcaata gtgtgttgga 2280attttttgtg tctctcactc ggaaggacat atgggagggc aaatcattta aaacatcaga 2340atgagtattt ggtttagagt ttggcaacat atgccatatg ctggctgcca tgaacaaagg 2400tggctataaa gaggtcatca gtatatgaaa cagccccctg ctgtccattc cttattccat 2460agaaaagcct tgacttgagg ttagattttt tttatatttt gttttgtgtt atttttttct 2520ttaacatccc taaaattttc cttacatgtt ttactagcca gatttttcct cctctcctga 2580ctactcccag tcatagctgt ccctcttctc ttatggagat ccctcgacct gcaggcaggc 2640atgcaagctt 2650<210>18<211>168<212>PRT<213>人<220>
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<221>小可诱导细胞因子亚家族A成员21<222>(1)..(134)<223>NP002980<400>20Met Ala Gln Ser Leu Ala Leu Ser Leu Leu Ile Leu Val Leu Ala Phe1 5 10 15Gly Ile Pro Arg Thr Gln Gly Ser Asp Gly Gly Ala Gln Asp Cys Cys20 25 30Leu Lys Tyr Ser Gln Arg Lys Ile Pro Ala Lys Val Val Arg Ser Tyr35 40 45Arg Lys Gln Glu Pro Ser Leu Gly Cys Ser Ile Pro Ala Ile Leu Phe50 55 60Leu Pro Arg Lys Arg Ser Gln Ala Glu Leu Cys Ala Asp Pro Lys Glu65 70 75 80Leu Trp Val Gln Gln Leu Met Gln His Leu Asp Lys Thr Pro Ser Pro85 90 95Gln Lys Pro Ala Gln Gly Cys Arg Lys Asp Arg Gly Ala Ser Lys Thr
100 105 110Gly Lys Lys Gly Lys Gly Ser Lys Gly Cys Lys Arg Thr Glu Arg Ser115 120 125Gln Thr Pro Lys Gly Pro130<210>21<211>685<212>DNA<213>人<220>
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ccttggtgtt tcaagcccct gcaggaagca gaatgcacct tctgaggcac ctccagctgc 480ccccggccgg gggatgcgag gctcggagca cccttgcccg gctgtgattg ctgccaggca 540ctgttcatct cagcttttct gtccctttgc tcccggcaag cgcttctgct gaaagttcat 600atctggagcc tgatgtctta acgaataaag gtcccatgct ccacccgagg acagttcttc 660gtgcctgaaa aaaaaaaaaa aaaaa 685<210>22<211>130<212>PRT<213>人<220>
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130 135 140Cys Met Gly Phe Cys Ala Pro Lys Lys Ile Pro Ser Phe Cys Tyr Ser145 150 155 160Pro Lys Asp Glu Gly Leu Cys Ser Ala Asn Val Thr Arg Tyr Tyr Phe165 170 175Asn Pro Arg Tyr Arg Thr Cys Asp Ala Phe Thr Tyr Thr Gly Cys Gly180 185 190Gly Asn Asp Asn Asn Phe Val Ser Arg Glu Asp Cys Lys Arg Ala Cys195 200 205Ala Lys Ala Leu Lys Lys Lys Lys Lys Met Pro Lys Leu Arg Phe Ala210 215 220Ser Arg Ile Arg Lys Ile Arg Lys Lys Gln Phe225 230 235<210>25<211>5699<212>DMA<213>人<220>
<221>硫酸酯酶1<222>(1)..(5699)<223>NM015170
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cggccccgag gactcagccc cacagttttc taaactgtac cccaatgctt cccaacacat 1440aactcctagt tataactatg caccaaatat ggataaacac tggattatgc agtacacagg 1500accaatgctg cccatccaca tggaatttac aaacattcta cagcgcaaaa ggctccagac 1560tttgatgtca gtggatgatt ctgtggagag gctgtataac atgctcgtgg agacggggga 1620gctggagaat acttacatca tttacaccgc cgaccatggt taccatattg ggcagtttgg 1680actggtcaag gggaaatcca tgccatatga ctttgatatt cgtgtgcctt tttttattcg 1740tggtccaagt gtagaaccag gatcaatagt cccacagatc gttctcaaca ttgacttggc 1800ccccacgatc ctggatattg ctgggctcga cacacctcct gatgtggacg gcaagtctgt 1860cctcaaactt ctggacccag aaaagccagg taacaggttt cgaacaaaca agaaggccaa 1920aatttggcgt gatacattcc tagtggaaag aggcaaattt ctacgtaaga aggaagaatc 1980cagcaagaat atccaacagt caaatcactt gcccaaatat gaacgggtca aagaactatg 2040ccagcaggcc aggtaccaga cagcctgtga acaaccgggg cagaagtggc aatgcattga 2100ggatacatct ggcaagcttc gaattcacaa gtgtaaagga cccagtgacc tgctcacagt 2160ccggcagagc acgcggaacc tctacgctcg cggcttccat gacaaagaca aagagtgcag 2220ttgtagggag tctggttacc gtgccagcag aagccaaaga aagagtcaac ggcaattctt 2280gagaaaccag gggactccaa agtacaagcc cagatttgtc catactcggc agacacgttc 2340cttgtccgtc gaatttgaag gtgaaatata tgacataaat ctggaagaag aagaagaatt 2400gcaagtgttg caaccaagaa acattgctaa gcgtcatgat gaaggccaca aggggccaag 2460agatctccag gcttccagtg gtggcaacag gggcaggatg ctggcagata gcagcaacgc 2520cgtgggccca cctaccactg tccgagtgac acacaagtgt tttattcttc ccaatgactc 2580tatccattgt gagagagaac tgtaccaatc ggccagagcg tggaaggacc ataaggcata 2640cattgacaaa gagattgaag ctctgcaaga taaaattaag aatttaagag aagtgagagg 2700acatctgaag agaaggaagc ctgaggaatg tagctgcagt aaacaaagct attacaataa 2760agagaaaggt gtaaaaaagc aagagaaatt aaagagccat cttcacccat tcaaggaggc 2820
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gtggagaacc acgtggacag caccatgaac atgttgggcg ggggaggcag tgctggccgg660aagcccctca agtcgggtat gaaggagctg gccgtgttcc gggagaaggt cactgagcag720caccggcaga tgggcaaggg tggcaagcat caccttggcc tggaggagcc caagaagctg780cgaccacccc ctgccaggac tccctgccaa caggaactgg accaggtcct ggagcggatc840tccaccatgc gccttccgga tgagcggggc cctctggagc acctctactc cctgcacatc900cccaactgtg acaagcatgg cctgtacaac ctcaaacagt gcaagatgtc tctgaacggg960cagcgtgggg agtgctggtg tgtgaacccc aacaccggga agctgatcca gggagccccc 1020accatccggg gggaccccga gtgtcatctc ttctacaatg agcagcagga ggcttgcggg 1080gtgcacaccc agcggatgca gtagaccgca gccagccggt gcctggcgcc cctgcccccc 1140gcccctctcc aaacaccggc agaaaacgga gagtgcttgg gtggtgggtg ctggaggatt 1200ttccagttct gacacacgta tttatatttg gaaagagacc agcaccgagc tcggcacctc 1260cccggcctct ctcttcccag ctgcagatgc cacacctgct ccttcttgct ttccccgggg 1320gaggaagggg gttgtggtcg gggagctggg gtacaggttt ggggaggggg aagagaaatt 1380tttatttttg aacccctgtg tcccttttgc ataagattaa aggaaggaaa agt 1433<210>28<211>328<212>PRT<213>人<220>
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<221>半胱氨酸蛋白酶抑制剂E/M<222>(1)..(149)<223>NP001314<400>30Met Ala Arg Ser Asn Leu Pro Leu Ala Leu Gly Leu Ala Leu Val Ala1 5 10 15Phe Cys Leu Leu Ala Leu Pro Arg Asp Ala Arg Ala Arg Pro Gln Glu20 25 30Arg Met Val Gly Glu Leu Arg Asp Leu Ser Pro Asp Asp Pro Gln Val35 40 45Gln Lys Ala Ala Gln Ala Ala Val Ala Ser Tyr Asn Met Gly Ser Asn50 55 60Ser Ile Tyr Tyr Phe Arg Asp Thr His Ile Ile Lys Ala Gln Ser Gln65 70 75 80Leu Val Ala Gly Ile Lys Tyr Phe Leu Thr Met Glu Met Gly Ser Thr85 90 95Asp Cys Arg Lys Thr Arg Val Thr Gly Asp His Val Asp Leu Thr Thr100 105 110Cys Pro Leu Ala Ala Gly Ala Gln Gln Glu Lys Leu Arg Cys Asp Phe115 120 125Glu Val Leu Val Val Pro Trp Gln Asn Ser Ser Gln Leu Leu Lys His
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<221>妊娠相关血浆蛋白A<222>(1)..(11025)<223>NM002581<400>31gagcatcttt tggggggagg gaattcagcg gatcagtctt aagaggagct tttttttgga 60gcgagaaatc atataaaata aaatgaaata aaacaaggag gaaggcaacc agctgttagg120ggaaaaataa ggcagataaa ggagcgggga gagaaattaa ttgccaacca ggaggagttg180ggctgtattt ttcaaaggtg gggagagtgg agcacacacc ttgaggagga aagcgagaaa240gaaaagaaaa aagcaagtgg aaaggggggc tcgcccaaga agggtgaaga agcgaagaaa300gtcgaggcgc cgaggctccc aaagctggca gctccgggtg gcggtgcagg ggcgaagggg360gggcgggggg aaccgtcgga catgcggctc tggagttggg tgctgcacct ggggctgctg420agcgccgcgc tgggctgcgg gctggccgag cgtccccgcc gggcccggag agacccgcgg480gccggccgac ccccgcgccc cgccgccggc ccggccacct gcgccacccg ggcggcccgc540
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gaagaacctt accagcttcc ctcaaatcag tccttatcct ctttctatct tcactcccat 7800catcatctat tttcacacta tccagctaag caaagattcc tggaggctga cttgtatctt 7860cagactcaca gagtgaattc agctcttctg aatcaagacc cacccagtct ctttcattca 7920gacctgttgc taacaaattt atatttgcca aggatattag gcaaaagagg ctacttgatt 7980ggtggccaac ctcgtgccca catggaaggt atctttaata gggtcttttc aaaccttagt 8040ggaggagggt cagctcaatt tgggcaatgc atttgttccc agtttcattt tcttcctggg 8100aattaactcg tcatttcatt ccttcagtca tcttctgtgt aggtgaccgg agcactgaga 8160ggcagctctg atgcactatt gtgtgtcagc agctcaaagg ccctaaaaca ctgaaggttc 8220tgcatctgaa gtattagatt gttagcagca aaatatgaaa gatgaggtgg acagtcctct 8280aagccctatt tagggaagct tttccaagcc acaatcttaa ctacctaccc aaaggatttg 8340cattaccccc agattctgtg ccaacaacct tttaaggaaa tacagtcctt gggaaatgag 8400ttttgatggt gaattggggt gttaaggaag ggaaagattg tcatagatgg tagggctttg 8460aaaatgcagg gtatcagctg ccactcctgg cttcaacaca ttgagtcact gcctagacgg 8520ttctcttggt cttattccca tcctggccaa tgcttaaata ctatttgttg aaaataattc 8580tttgagacag atttcagcta cctcccttcc aggttcgatt taacttggtt gtaattgtca 8640atttgttgtt ataggtctta cctgtgtgaa agaaagaaaa agaaagaaag aaagaaagag 8700aaaggaaatt ataaggtcaa gttaacagtt ttgaggtttt gtgttttttt ctggaactac 8760ttcaagtgag aaaataaaaa aaaatggtga caaagctgta cagatagaga taatagaaga 8820caaagagatt aaaaggaaat aaaaatgcat gattaaaaac taagaataaa aaacctattt 8880ttatgtttcc taaaggaaat tgtttattct acagcctcag taggtagaca caaacataaa 8940gatttcccta gaagacatag agtgggattt gataacactg tctgttattt tctgtacatt 9000gtggtaggtc caggaaatat gacattttcc cccttgatgt gttattgttg ttgttgggtg 9060gggtgggcat tttgtttatt tgtttggtgg caatcagtgg tagtagggag tgggagggct 9120tatattggtt tttccagcta ttaaggggac atattgtgtc gttgtgcttt tcacgttata 9180
aaatgtttat atttaccagt acagcactgg gctttataaa gactgcactc agaaccacac 9240tgcacagtcc agttttttaa aaagctgcta catgacagac aggtaatccc actgagtgag 9300ttttgagaaa caaatcaaac gaagtaaaca agaaacataa aaaccaaata gcaaatgaat 9360aaaagcctgt tcttgtaact tattcaactt ttgccaaatt cctaccaatc acttgctttt 9420taaaagaaat gtataatagc caaaagagaa attatgtccc tgttgtacag aagttagaat 9480ttttgactcc aggcagcagt ttgctcagtg atcttgaaca agttatccaa ttgcctctac 9540atttgcatca gtttctctag ctgcaaaatg gggataatac tatataccta cctcacagtg 9600ggagggcagg agattttgag gccctgaggt tttaggtggg ctgtgagggc caacgcttga 9660cacaaagtcc atgggttatt attcaagaat gcacaggccc atcggccttt tagaaagaca 9720agacagggag tgcttgtttg atatttcaag gaataaagcc ggagctcctg aattgtagtc 9780caccttaaaa gagagacctg tattggagaa tattttattt ttttggcaaa tttgatctta 9840ccctttacca gttctataat ttggttaaaa gctgattatg tcctacaatg tcaaagtcag 9900ctaactgtcg tctacttaag acttctggtc atttccaact tatagaggaa gggagtctct 9960aaaatctctt cttcagaagg cacctcactt ctcagactta aaattccaca tcaagtgttc 10020cattaaaaga agataaggca ttctgagtgc aaacaaatgg gggcttctta aactacacac 10080cagcagtcag tgaggaaaac tttgaacaat tattgagttg ctttcttggg tctctataat 10140caataacctg tctgcagata tctatctata taaagatatt atatataaat ataaatttac 10200atatatatgc acatgtatat atagttgtac atatatgtgt gtatatatat acttaaatgt 10260aatatttaca aaataaaact gtgatctcgt ctagagaaaa tgtattcata ttacaaactg 10320ctcttccata tttatgtacc atattatacc tttttattat tgttataatt attatgggta 10380tttctaatta atatgatgtt gaaacctgtt tggcaccttc tggaagctac caaaaaaatg 10440acactccatt gaagtgctta aaagctgttc tcataagaat tctactggcc tattgtaaaa 10500aagaaaaaaa aaaagaaaaa gaagaaagac acaaagaaaa taatctaaac accaaaaact 10560aaacacaatt ccaatccttt ttctgtacct cacgcgcata aatttgctgc tcctattttt 10620
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<221>丁酰胆碱酯酶<222>(1)..(602)<223>NP000046<400> 34Met His Ser Lys Val Thr Ile Ile Cys Ile Arg Phe Leu Phe Trp Phe1 5 10 15Leu Leu Leu Cys Met Leu Ile Gly Lys Ser His Thr Glu Asp Asp Ile20 25 30Ile Ile Ala Thr Lys Asn Gly Lys Val Arg Gly Met Asn Leu Thr Val35 40 45Phe Gly Gly Thr Val Thr Ala Phe Leu Gly Ile Pro Tyr Ala Gln Pro50 55 60Pro Leu Gly Arg Leu Arg Phe Lys Lys Pro Gln Ser Leu Thr Lys Trp65 70 75 80Ser Asp Ile Trp Asn Ala Thr Lys Tyr Ala Asn Ser Cys Cys Gln Asn85 90 95Ile Asp Gln Ser Phe Pro Gly Phe His Gly Ser Glu Met Trp Asn Pro100 105 110Asn Thr Asp Leu Ser Glu Asp Cys Leu Tyr Leu Asn Val Trp Ile Pro115 120 125Ala Pro Lys Pro Lys Asn Ala Thr Val Leu Ile Trp Ile Tyr Gly Gly130 135 140
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Leu Gly Gln Phe Lys Lys Thr Gln Ile Leu Val Gly Val Asn Lys Asp340 345 350Glu Gly Thr Ala Phe Leu Val Tyr Gly Ala Pro Gly Phe Ser Lys Asp355 360 365Asn Asn Ser Ile Ile Thr Arg Lys Glu Phe Gln Glu Gly Leu Lys Ile370 375 380Phe Phe Pro Gly Val Ser Glu Phe Gly Lys Glu Ser Ile Leu Phe His385 390 395 400Tyr Thr Asp Trp Val Asp Asp Gln Arg Pro Glu Asn Tyr Arg Glu Ala405 410 415Leu Gly Asp Val Val Gly Asp Tyr Asn Phe Ile Cys Pro Ala Leu Glu420 425 430Phe Thr Lys Lys Phe Ser Glu Trp Gly Asn Asn Ala Phe Phe Tyr Tyr435 440 445Phe Glu His Arg Ser Ser Lys Leu Pro Trp Pro Glu Trp Met Gly Val450 455 460Met His Gly Tyr Glu Ile Glu Phe Val Phe Gly Leu Pro Leu Glu Arg465 470 475 480Arg Asp Asn Tyr Thr Lys Ala Glu Glu Ile Leu Ser Arg Ser Ile Val485 490 495Lys Arg Trp Ala Asn Phe Ala Lys Tyr Gly Asn Pro Asn Glu Thr Gln500 505 510Asn Asn Ser Thr Ser Trp Pro Val Phe Lys Ser Thr Glu Gln Lys Tyr515 520 525
Leu Thr Leu Asn Thr Glu Ser Thr Arg Ile Met Thr Lys Leu Arg Ala530 535 540Gln Gln Cys Arg Phe Trp Thr Ser Phe Phe Pro Lys Val Leu Glu Met545 550 555 560Thr Gly Asn Ile Asp Glu Ala Glu Trp Glu Trp Lys Ala Gly Phe His565 570 575Arg Trp Asn Asn Tyr Met Met Asp Trp Lys Asn Gln Phe Asn Asp Tyr580 585 590Thr Ser Lys Lys Glu Ser Cys Val Gly Leu595 600<210>35<211>1150<212>DNA<213>人<220>
<221>内皮凝集素HL-2<222>(1)..(1150)<223>NM080878<400>35gcaggggagc tccgagtgtc cacaggaagg gaactatcag ctcctggcat ctgtaaggat 60gctgtccatg ctgaggacaa tgaccagact ctgcttcctg ttattcttct ctgtggccac120
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<220>
<221>内皮凝聚素HL-2<222>(1)..(325)<223>NP543154<400>36Met Leu Ser Met Leu Arg Thr Met Thr Arg Leu Cys Phe Leu Leu Phe1 5 10 15Phe Ser Val Ala Thr Ser Gly Cys Ser Ala Ala Ala Ala Ser Ser Leu20 25 30Glu Met Leu Ser Arg Glu Phe Glu Thr Cys Ala Phe Ser Phe Ser Ser35 40 45Leu Pro Arg Ser Cys Lys Glu Ile Lys Glu Arg Cys His Ser Ala Gly50 55 60Asp Gly Leu Tyr Phe Leu Arg Thr Lys Asn Gly Val Val Tyr Gln Thr65 70 75 80Phe Cys Asp Met Thr Ser Gly Gly Gly Gly Trp Thr Leu Val Ala Ser85 90 95Val His Glu Asn Asp Met Arg Gly Lys Cys Thr Val Gly Asp Arg Trp100 105 110Ser Ser Gln Gln Gly Asn Lys Ala Asp Tyr Pro Glu Gly Asp Gly Asn115 120 125Trp Ala Asn Tyr Asn Thr Phe Gly Ser Ala Glu Ala Ala Thr Ser Asp130 135 140
Asp Tyr Lys Asn Pro Gly Tyr Tyr Asp Ile Gln Ala Lys Asp Leu Gly145 150 155 160Ile Trp His Val Pro Asn Lys Ser Pro Met Gln His Trp Arg Asn Ser165 170 175Ala Leu Leu Arg Tyr Arg Thr Asn Thr Gly Phe Leu Gln Arg Leu Gly180 185 190His Asn Leu Phe Gly Ile Tyr Gln Lys Tyr Pro Val Lys Tyr Arg Ser195 200 205Gly Lys Cys Trp Asn Asp Asn Gly Pro Ala Ile Pro Val Val Tyr Asp210 215 220Phe Gly Asp Ala Lys Lys Thr Ala Ser Tyr Tyr Ser Pro Tyr Gly Gln225 230 235 240Arg Glu Phe Val Ala Gly Phe Val Gln Phe Arg Val Phe Asn Asn Glu245 250 255Arg Ala Ala Asn Ala Leu Cys Ala Gly Ile Lys Val Thr Gly Cys Asn260 265 270Thr Glu His His Cys Ile Gly Gly Gly Gly Phe Phe Pro Gln Gly Lys275 280 285Pro Arg Gln Cys Gly Asp Phe Ser Ala Phe Asp Trp Asp Gly Tyr Gly290 295 300Thr His Val Lys Ser Ser Cys Ser Arg Glu Ile Thr Glu Ala Ala Val305 310 315 320Leu Leu Phe Tyr Arg325
<210>37<211>2085<212>DNA<213>人<220>
<221>巨核细胞增强因子前体<222>(1)..(2085)<223>NM005823<400>37tggccactcc cgtctgctgt gacgcgcgga cagagagcta ccggtggacc cacggtgcct 60ccctccctgg gatctacaca gaccatggcc ttgccaacgg ctcgacccct gttggggtcc120tgtgggaccc ccgccctcgg cagcctcctg ttcctgctct tcagcctcgg atgggtgcag180ccctcgagga ccctggctgg agagacaggg caggaggctg cacccctgga cggagtcctg240gccaacccac ctaacatttc cagcctctcc cctcgccaac tccttggctt cccgtgtgcg300gaggtgtccg gcctgagcac ggagcgtgtc cgggagctgg ctgtggcctt ggcacagaag360aatgtcaagc tctcaacaga gcagctgcgc tgtctggctc accggctctc tgagcccccc420gaggacctgg acgccctccc attggacctg ctgctattcc tcaacccaga tgcgttctcg480gggccccagg cctgcacccg tttcttctcc cgcatcacga aggccaatgt ggacctgctc540ccgagggggg ctcccgagcg acagcggctg ctgcctgcgg ctctggcctg ctggggtgtg600cgggggtctc tgctgagcga ggctgatgtg cgggctctgg gaggcctggc ttgcgacctg660cctgggcgct ttgtggccga gtcggccgaa gtgctgctac cccggctggt gagctgcccg720
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<210>38<211>622<212>PRT<213>人<220>
<221>巨核细胞增强因子前体<222>(1)..(622)<223>NP005814<400>38Met Ala Leu Pro Thr Ala Arg Pro Leu Leu Gly Ser Cys Gly Thr Pro1 5 10 15Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln20 25 30Pro Ser Arg Thr Leu Ala Gly Glu Thr Gly Gln Glu Ala Ala Pro Leu35 40 45Asp Gly Val Leu Ala Asn Pro Pro Asn Ile Ser Ser Leu Ser Pro Arg50 55 60Gln Leu Leu Gly Phe Pro Cys Ala Glu Val Ser Gly Leu Ser Thr Glu65 70 75 80Arg Val Arg Glu Leu Ala Val Ala Leu Ala Gln Lys Asn Val Lys Leu85 90 95Ser Thr Glu Gln Leu Arg Cys Leu Ala His Arg Leu Ser Glu Pro Pro
100 105 110Glu Asp Leu Asp Ala Leu Pro Leu Asp Leu Leu Leu Phe Leu Asn Pro115 120 125Asp Ala Phe Ser Gly Pro Gln Ala Cys Thr Arg Phe Phe Ser Arg Ile130 135 140Thr Lys Ala Asn Val Asp Leu Leu Pro Arg Gly Ala Pro Glu Arg Gln145 150 155 160Arg Leu Leu Pro Ala Ala Leu Ala Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu165 170 175Leu Ser Glu Ala Asp Val Arg Ala Leu Gly Gly Leu Ala Cys Asp Leu180 185 190Pro Gly Arg Phe Val Ala Glu Ser Ala Glu Val Leu Leu Pro Arg Leu195 200 205Val Ser Cys Pro Gly Pro Leu Asp Gln Asp Gln Gln Glu Ala Ala Arg210 215 220Ala Ala Leu Gln Gly Gly Gly Pro Pro Tyr Gly Pro Pro Ser Thr Trp225 230 235 240Ser Val Ser Thr Met Asp Ala Leu Arg Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly245 250 255Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala Trp Arg260 265 270Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu Arg Thr Ile275 280 285Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser
290 295 300Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys305 310 315 320Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val Asp Ala Ala Leu Leu Ala Thr Gln Met325 330 335Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu340 345 350Lys His Lys Leu Asp Glu Leu Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val355 360 365Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile370 375 380Arg Lys Trp Asn Val Thr Ser Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Glu385 390 395 400Val Asn Lys Gly His Glu Met Ser Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile Asp405 410 415Arg Phe Val Lys Gly Arg Gly Gln Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr420 425 430Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly Tyr Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu435 440 445Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Ser Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp450 455 460Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala465 470 475 480Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile
485 490 495Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Glu Asp Leu Lys Ala Leu Ser500 505 510Gln Gln Asn Val Ser Met Asp Leu Ala Thr Phe Met Lys Leu Arg Thr515 520 525Asp Ala Val Leu Pro Leu Thr Val Ala Glu Val Gln Lys Leu Leu Gly530 535 540Pro His Val Glu Gly Leu Lys Ala Glu Glu Arg His Arg Pro Val Arg545 550 555 560Asp Trp Ile Leu Arg Gln Arg Gln Asp Asp Leu Asp Thr Leu Gly Leu565 570 575Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro Asn Gly Tyr Leu Val Leu Asp Leu Ser580 585 590Val Gln Glu Ala Leu Ser Gly Thr Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly Pro595 600 605Val Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Leu Ala Ser Thr Leu Ala610 615 620
权利要求
1.一种测量内脏脂肪组织水平的方法，其包含获得生物样品；和检测或测量多肽标记的水平，所述多肽标记包含至少一种选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组的多肽。
2.一种测量内脏脂肪组织水平的方法，其包含检测或测量生物样品中多肽标记的水平，所述多肽标记包含至少一种选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组的多肽。
3.权利要求1或2的方法，其中所述多肽标记包含至少两种多肽。
4.权利要求1-3的方法，其中所述生物样品源自由血清，血浆和内脏脂肪组织细胞组成的组。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中将已知具有升高的内脏脂肪组织水平的个体中所述多肽标记水平与已知具有低或正常内脏脂肪组织水平的个体中相同多肽标记表达水平相比较。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中随着时间所述多肽标记水平的增加预示代谢综合征或对代谢综合征敏感。
7.一种测量受试者内脏脂肪组织水平的方法，其包含获得生物样品；和检测或测量标记水平，所述核酸标记包含至少一种选自由SEQ ID Nos.1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37的核酸分子组成的组的核酸分子。
8.一种测量受试者内脏脂肪组织水平的方法，包含检测或测量生物样品中标记水平，所述核酸标记包含至少一种选自由SEQ ID Nos.1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37的核酸分子组成的组的核酸分子。
9.权利要求7或8的方法，其中所述核酸标记是RNA。
10.权利要求7-9的方法，其中将已知具有升高的内脏脂肪组织水平的个体中所述核酸标记的表达水平与已知具有低或正常内脏脂肪组织水平的个体中相同多肽标记的表达水平相比较。
11.权利要求7-10任一项的方法，其中随着时间所述核酸标记的表达水平增加预示代谢综合征或对代谢综合征敏感。
12.一种鉴定化合物的筛选方法，所述化合物与在内脏脂肪组织中优势表达的多肽相互作用，所述多肽选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组，该方法包含将所述多肽与一种或多种化合物在允许所述化合物与所述多肽相互作用的条件下相接触；和检测所述一种化合物或多种化合物与所述多肽间相互作用。
13.一种鉴定化合物的筛选方法，所述化合物是在内脏脂肪组织中优势表达的多肽的激动剂或拮抗剂，所述多肽选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组，该方法包含将所述多肽与一种化合物在允许所述化合物与所述多肽相互作用的条件下相接触；和测定所述多肽的第一活性水平；测定在宿主中表达的所述多肽的第二活性水平，所述宿主尚未与所述化合物接触；和将第一活性水平与第二活性水平定量相关联，其中当所述第一活性水平小于所述第二活性水平时，将所述化合物定义为所述多肽的拮抗剂。
14.一种鉴定化合物的筛选方法，所述化合物是在内脏脂肪组织中优势表达的多肽表达的抑制剂，所述多肽选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组，该方法包含将表达所述多肽的宿主与化合物相接触；和测定所述多肽的第一表达水平或活性；测定在宿主中所述多肽的第二表达水平或活性，所述宿主尚未与所述化合物接触；和将第一表达水平或活性与第二表达水平或活性定量相关联，其中当所述第一表达水平或活性小于所述第二表达水平或活性时，将所述化合物定义为所述多肽表达的抑制剂。
15.针对蛋白质的抗体，或其抗原结合片段在测量内脏脂肪组织水平的体外方法中的应用，所述蛋白质选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的蛋白质组成的组。
16.一种将哺乳动物中蛋白质水平与内脏脂肪组织水平的诊断相关联的方法，其包含选择一种或多种蛋白质，所述蛋白质选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的蛋白质组成的组；测定所述哺乳动物中所述一种或多种蛋白质的水平；和产生指数Y，其表示内脏脂肪组织的基本水平。
17.依照权利要求16的方法，其还包含将指数Y与已知具有特定内脏脂肪组织水平的受试者的指数相比较。
18.权利要求16或17的方法，其还包含随着时间检测所述指数Y，以确定内脏脂肪组织水平的进展，从而预测对发展代谢综合征的敏感性。
19.一种用于测量受试者内脏脂肪组织水平的试剂盒，其包含权利要求13的一种或多种抗体，或其抗原结合片段，
20.一种用于测量受试者内脏脂肪组织水平的试剂盒，其包含一种或多种编码权利要求1的多肽的核酸。
21.一种筛选化合物的试剂盒，所述化合物激活或抑制多肽或刺激或抑制任何一种所述多肽的表达，所述多肽选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的多肽组成的组。
22.一种检测一种或多种蛋白质血清水平以测量受试者内脏脂肪组织水平的方法，所述方法包含产生所述一种或多种蛋白质的抗体；检测所述蛋白质的血清水平；和将所述血清水平与那些已知具有特定内脏脂肪组织水平的受试者相比较。
23.治疗有效量的至少一种抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗代谢综合征的药物中的应用，所述抗体针对至少一种蛋白质，所述蛋白质选自由具有SEQ ID Nos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的蛋白质组成的组。
24.治疗有效量的至少一种蛋白质，蛋白质片段或肽在制备用于治疗代谢综合征的药物中的应用，所述蛋白质，蛋白质片段或肽选自由具有SEQ IDNos.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的蛋白质组成的组。
25.一种核酸作为诊断内脏脂肪组织积累的标记的应用，所述核酸选自由SEQ ID No.1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和137的核酸组成的组。
26.一种多肽作为诊断内脏脂肪组织积累的标记的应用，所述多肽选自由SEQ ID No.2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38的蛋白质组成的组。
27.如上文所述，特别是参考前述实施例的方法，应用和试剂盒。
全文摘要
本发明提供了在内脏脂肪组织中优势表达的多肽，其可用作测量患者内脏脂肪组织水平的标记。本发明还提供了通过获得生物样品和检测和/或测量如本文公开的一种或多种多肽的增加来测量内脏脂肪组织水平的方法。提供了涉及本文公开的特异多肽的激动剂和拮抗剂的筛选方法。可针对这些多肽标记产生抗体，用于检测和/或治疗涉及共发病的代谢综合征。
文档编号G01N33/68GK1619312SQ200410094928
公开日2005年5月25日 申请日期2004年11月18日 优先权日2003年11月20日
发明者雅雷马·彼得·科汉, 詹姆斯·安德鲁·罗辛斯基 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司