专利名称：层析柱模块的并联组件的制作方法
技术领域：
本发明涉及层析柱(chromatography column)模块的并联组件、适于用在并联组件中的层析柱模块、适于保持任意数量的层析柱模块的刚性外壳以及用于在刚性外壳中连接层析柱模块的方法。
背景技术：
使用处于并联构造的分离模块，例如层析柱或筒，具有在试验和工艺规模生物制造中增加灵活性的可能性。通过从一些标准化的模块构建所需容量的更大系统的能力而增加灵活性。然而，当使用现有技术的层析柱时，存在着与这种概念相关联的一些问题。问题之一在于，当使用并联构造的多个柱的布置时，空间需求增加，由此，在与使 用单个更大的标准柱相比时，增加了设备的总占据面积。另一问题在于，与使用单个大柱相t匕，当使用处于并联构造的一些较小现有技术柱时，总成本显著地增加。这个问题与以下事实有关将用于并联构造中的现有技术的所有单独柱需要提供机械刚性，以便符合设计标准和压力设备指令。又一个问题在于，需要流体歧管来并联地连接多个柱，由此增加了安装的总体复杂性和成本。并联地连接现有技术柱的流体歧管的复杂性也因以下事实而增加在处于并联构造的所有并联流体管线上，需要实质相同的滞留体积和压力损失，以允许实现与在使用单个柱时一样好的良好总层析效率所需的处于并联构造的所有柱上相同的停留时间分配。

发明内容
本发明的一个目的是提供一种灵活且可缩放的层析系统。这通过根据权利要求I所述的并联组件、根据权利要求6所述的层析柱模块、根据权利要求17所述的刚性外壳以及根据权利要求18所述的方法来实现。由此，合适数量的柱模块可在刚性外壳内连接，形成层析系统，并且设于柱模块中的流体连接部将连接为不需要额外的流体歧管。而且，在并联连接模式中，入口歧管和出口歧管到并联组件的每个模块的总长度相同，这将确保良好的性能。这种并联组件也将提供紧凑的设计，紧凑的设计将引起低占据面积。而且，这种并联组件将提供一种灵活的系统，其中可被手持的较小单元可并联连接以提供“一个”更大的柱。另外，并联组件的刚性外壳提供了一种系统，其中分离的柱模块不需要硬质端板来抵抗本身的高流体压力。由此，实现了成本和重量的降低。在本发明的一个实施例中，在每个层析柱模块中提供可调整的流量限制器。由此，由同步的液压阻力(即，在所有模块上相同的停留时间)来实现良好的性能。在一个实施例中，向每个柱模块提供相同类型的传感器。由此，实现一种能够进行检验和评定的并联系统。合适地，柱模块为一次性的。
在本发明的一个实施例中，向层析柱模块之间和层析柱模块与刚性外壳之间的流体连接部提供无菌膜。这些膜适于在组装该系统之后两两一起被移除。由此，可在非灭菌环境中处理分离的模块，而模块内含物和流体连接部仍保持无菌。在本发明的一个实施例中，层析柱模块由干层析介质填充。在从属权利要求中描述了另外的合适的实施例。


图I示意性地示出根据本发明的一个实施例的三个层析柱模块的并联布置。图2示意性地示出根据本发明的一个实施例在刚性外壳中的三个层析柱模块的并联布置。图3a示意性地示出用于安装在根据图2所示的实施例的并联组件中的层析柱模 块。图3b以截面侧视图示出了图3a的柱模块。图3c以透视图示出了图3a的柱模块。图4a至图4b示出了图3所示的层析柱模块的详细视图。图4a示意性地示出根据本发明的一个实施例的通过模制方法提供的柱模块的一个端件。图4b示意性地示出在柱模块的端件处呈刺穿腹板(puncture web)形式的可构造性的一个示例。图5示意性地示出根据本发明的另一实施例的三个层析柱模块的并联布置。图6a和图6b示意性地示出将用于图5所示的本发明的实施例中的一对流体分配模块。图7示意性地示出将用于图5所示的本发明的实施例中的一个层析柱模块中的整
合管流体管道。图8a示意性地示出本发明的另一实施例，其中两个层析柱模块并联地连接，其中，层析柱模块在该实施例中各包括两个串联连接的层析柱子模块。图8b示意性地示出将用于图8a所示的实施例中的层析柱子模块。图9a为根据本发明的一个实施例的包括可调整的流量限制器的并联组件的示意图。图9b为根据图9a所示的本发明的实施例的用于调整流动路径中的液压阻力的方法的流程图。图10为根据本发明的一个实施例的包括传感器的并联组件的示意图。图11示意性地示出设于流体连接部上方用于提供无菌状态的折叠膜。图12为根据本发明的一个实施例的用于在刚性外壳中连接层析柱模块的方法的流程图。图13a示意性地示出在刚性外壳内串联连接的四个层析柱模块。图13b示意性地示出将用于图13a所示的系统中的层析柱模块。
具体实施方式
图I示意性地示出根据本发明的一个实施例的包括三个层析柱模块3a、3b、3c的并联组件2的分离系统I的示意图。并联连接的柱模块的数量也可为两个或多于三个。并联组件2在该示例中包括三个并联流体路径4a、4b、4c。每个流体路径4a、4b、4c包括一个柱模块3a、3b、3c。一个组件入口 5a限定到并联组件I的共同流体入口，并且一个组件出口 5b限定自并联组件2的共同流体出口。分离系统I还包括连接到组件入口 5a的入口流体路径6a和连接到组件出口 5b的出口流体路径6b。入口流体路径6a在该实施例中包括泵7、流量计8和压力传感器9。备选地，流量计可位于并联组件3的下游，其被示出为流量计8’。在另一备选实施例中，分离系统中的泵7为计量型泵，由此允许通过从泵转数、排出体积等计算而事先确定所传递的流率。在该备选方案中，上文所述的流量计8和8’可被省略，因为流率是预定的。该系统的又一备选实施例可采用系统泵的校准曲线来避免该系统中对流量计的需要。图I的并联组件2在本发明的一实施例中可构造为如图2所示。在图2中，根据本发明的一个实施例，三个层析柱模块13a、13b、13c布置在刚性外壳21中的并联组件11中。当然，柱模块的数量可变化。刚性外壳21表示为压缩框架21，其中，柱模块13a、13b、13c定位于压缩框架21的两个刚性端板23a、23b之间。组件入口 15设于其中一个端板23a中且·组件出口 17设于另一端板23b中。组件入口 15和组件出口 17分别合适地穿过刚性端板23a和23b中的开口布置，使得刚性端板没有直接的流体接触。当层析柱模块13a、13b、13c组装于压缩框架21中且施加压缩力时，组件入口 15和组件出口 17与设于柱模块13a、13b、13c中的流体管道直接流体连通。适于用在根据图2所示的实施例的并联组件11中的一个层析柱模块13a、13b、13c在图3a中示意性地示出。柱模块13a、13b、13c包括管25以及一个下端件27a和一个上端件27b。管25和端件27a、27b —起限定由层析介质填充的床空间29。底部分配系统31a设于床空间29的底部，并且顶部分配系统31b设于床空间29的顶部。在该实施例中，管25包括一个或两个整合的流体管道33a、33b。流体管道33a和33b在用于连接到该模块上方或下方的第二和第三柱模块的位置处止于流体连接部34a、34b、34c、34d。流体连接部34a、34b、34c、34d合适地构造为具有密封装置。密封装置合适地由垫片制成，只要模块堆叠在彼此的顶部上和/或借助于压缩框架而抵靠彼此压缩，垫片就接合为不透流体的密封布置。从图2清楚地看出，仅仅定位于并联组件11中部的柱模块13b在管25中需要两个流体管道33a、33b，这两个流体管道33a、33b在入口侧和出口侧均连接到位于中部柱模块13b上方和下方的其它两个柱模块13a和13c。为了避免在将位于图2的并联组件中的最上部和最下部的柱模块中的每一个中的流体管道中的盲管段，下部模块13a的柱管25中的出口流体管道33b被合适地关闭。另夕卜，最上部模块13c的柱管25中的入口管道33a被合适地关闭。这可通过利用封闭相应流体管道的插塞调适相应流体管道33a、33b来实现。备选地，可通过在柱模块的端件中提供刺穿腹板或插塞来构造这些流体管道，这将关于图4a和图4b进一步描述。下端件27a还包括连接床空间入口 37a与管流体管道33a的流体管道35a。上端件27b对应地包括连接床空间出口 37b与管流体管道33b的流体管道35b。由此，现在参照图2，每个柱模块13a、13b、13c包括整合的流体管道33a、33b、35a、35b，当柱模块13a、13b、13c与刚性外壳21中的其它柱模块13a、13b、13c连接时，流体管道33a、33b、35a、35b适于连接柱模块13a、13b、13c的床空间29与组件入口 15和组件出口 17，其中，连同从一个床空间29到组件出口 17的流体管道的长度和/或体积的从组件入口 15到相同床空间29的流体管道的总长度和/或体积对于安装在并联组件中的所有床空间和模块13a、13b、13c而言是基本上相同的。基本上在此用于表明长度/体积的微小差异也应属于本专利。在本发明的一个实施例中，小于20%的差异是可接受的。流体管道具有相同长度和/或体积的总体目的是为了在该组件中所有并联的流体路径上实现基本上相同的停留时间。“基本上相同”在此仅用于表明难以实现完全相同的停留时间分配且微小差异也应由本发明覆盖。在图2中可看出，组件入口 15和组件出口 17以基本上轴向方式连接到端板。然而，入口和出口也可以基本上径向方式连接到端板。而且，可提供分离的流体分配模块来连接一个或更多入口、出口和流体管道。随后结合图5描述此类实施例的一个示例。在图3b中以截面侧视图不出了图3a的层析柱模块。部分用与图3a相对应的数 字标记。在该图中还示出了柱模块如何在其下端(参考附图的方向)连接到另一柱模块。下端件27a和上端件27b被示出具有用于增加刚性和机械稳定性的结构(类似的结构也更清楚地显示在图3c中)，这样的结构源自模制制造工艺，模制制造工艺为合适的制造方法。合适的模制工艺的示例为注射模制和挤压模制，但工艺并不限于这些，并且可使用任何其它模制工艺。由于模制技术通常限于有限壁厚(〈10 mm)的结构，因而结构元件的应用适合于改进机械刚性到最低水平。加强结构的顶表面和底表面合适地由平坦端板或膜覆盖以提供未显示的整洁和齐平的表面。根据本发明的一个目的，端件具有足以用于在刚性框架中运输和安装模块的机械刚性。端件不具有足以用于支持柱模块在典型操作流体压力下的操作的刚性，这就是为什么需要在刚性框架中组装模块的原因。在一个实施例中，端件27a、27b不具有足以支持作为柱装填过程的结果的层析介质的机械预压缩的刚性。柱装填过程可为层析介质在柱空间内膨胀的结果，或者它可为当层析介质在床空间中固定时施加机械应力或流体流动应力和流体压力的结果。层析模块的端件27a、27b的有限机械刚性服务于本发明的另一目的，即为了降低成本。层析模块13a、13b、13c合适地装配有开口，以向床空间29填充层析介质。开口可延伸穿过端件27a、27b之一或穿过柱管25。在填充床空间29之后，开口被堵塞并密封。在图3c中示出柱模块的备选实施例。在此，上端件27b’已用柱管区段38延长。柱管区段38被调适为具有开口 39，其目的为用于将层析介质填充到床空间中。在一个实施例中，层析介质为干层析介质。在那种情况下，通过每个柱模块中的端口引入干层析介质。合适地，当不受柱模块中的床空间约束时，填充到柱的干层析介质的量使得在添加了液体之后膨胀介质的体积将占据比床空间体积更大的体积。在一典型实施例中，当不受壁和床空间的体积约束时，膨胀介质的体积将比床空间的体积大2%-30%且在柱模块中被相应地压缩。优选地，当不受模块的床空间约束时，膨胀介质的体积将比模块中的床空间的体积大5%-20%。由此，由膨胀的层析介质形成的多孔层析床变得被预压缩，这通常是用于实现具有良好层析效果的装填床的先决条件，并且该多孔层析床经过一定时间和更大量的工艺循环后是稳定的。合适地，填充到层析模块中的干层析介质的量对应于略小于柱模块中床空间的体积的干介质体积。由此，除了必须由层析模块支承的干层析介质的重量之外，不在层析模块上施加机械力或应力。该实施例允许运输和安装干填充层析模块，而在这些步骤期间没有使用不充分刚性端件时出现变形的风险。在将干填充模块安装于刚性框架中之后，可施加液体且干凝胶可膨胀为更大体积。刚性框架将抵消来自再膨胀介质的负荷和内部压力，并且防止层析模块的端件变形。在另一实施例中，层析模块在未填充层析介质的情况下安装于框架中。在通过安装于刚性框架中而向模块提供机械刚性之后，可通过模块中的开口(例如端口 39)来填充模块。由于给予了机械刚性，该柱可被填充层析介质的悬浮液，其优选地通过将悬浮液以高流率和高压力引入而被压缩，由此导致装填床的预压缩。备选地，可在第一步骤中引入干层析介质且在第二步骤中使层析介质再膨胀。在另一实施例中，层析模块未设有用于填充层析介质的开口。替代地，在使端件适应模块之前将介质填充到模块中。可通过夹持装置、螺纹、焊接技术等来合适地固定和密封立而件。图4a至图4b示出了图3所示的层析柱模块的详细视图。图4a示意性地示出根据本发明的一个实施例的通过模制技术提供的柱模块的一端件的一半。图4b示意性地示出呈刺穿腹板40形式的可构造性的一个示例。可以以不同方式提供端件的可构造性。合适地，提供一种单一类型的端件(或至少单一模制工具)，其可容易地在模制时或在制造后、在最终组装期间或者甚至在使用时构造。可选择以下途径
a)在模制期间将插入件置于工具内，以实现所需设计，得到不同的模制部分；· b)一个单一模制部分被设计成具有打开的流动接合部，并且多个插入件(可能具有O形环密封件)然后装配到这些打开接合部中，以根据需要构造该部分。c) 一个单一模制部分被设计成使得刺穿腹板根据所需的多种构造被移除。为了总成本效率，上文所讨论的在端件制造后实现可构造性的途径是优选的。可构造性的另一途径为在使用时可构造的层析模块的流体管道中包括阀。由此，可提供模块及其流体管道的单一标准构造，并且最终组装所需要的实际构造可分别在并联组件的使用时以及组装和安装期间来确定和实现。合适的阀特别地为旋转阀，因为它们是廉价的且可被构造成使得多种功能包括于单个阀中，例如堵塞流体管道、打开流体管道以及连接两个或更多流体管道。层析柱模块的管25被合适地挤压。挤压这些管的优点为例如成本降低、无需内置流体管道的机械加工(成本降低)以及良好的表面光洁度。由于挤压工艺的性质，在挤压工艺中产生长管元件，其被切割以提供具体层析模块所需的柱管元件。通过将管元件切割为适当长度，可易于适应床空间的具有不同高度的柱模块以及层析装填。层析柱模块的管25也可被制造成使得管25包括多个片段或区段或者由多个片段或区段提供，例如两个片段或区段，其可为相同尺寸或者具有不同尺寸。这些片段可以被例如注射模制或挤压，并且可根据所需功能针对单独管区段选择不同的制造方法。如图3a所示，管的一个片段或区段可例如为端件的一部分且例如通过注射模制方法来提供。例如，它可与通过挤压方法提供的另一管区段组合而形成柱管，并且与通过注射模制提供的相对的端件接合。可通过如上所述组合一些管区段来分别以模块化方式实现所需的总床高度和管长度，从而提供不同床高度的分离模块。两个片段然后可通过使用合适手段联接在一起而形成管24，合适手段例如焊接或螺钉或者粘合剂。诸如镜面焊接、激光焊接或超声焊接的焊接方法为用于将所述区段彼此接合且与诸如端板的其它柱部分接合的优选技术。合适地，用于构建层析模块的端件和柱管的组装方法包括焊接。其它备选方案为需要密封元件(O形环)的机械方法，如夹持、螺纹等。从成本观点来看，特别是对于一次性产品，焊接为优选的。关于所实现的坚固性，焊接可能也是优选的。图5示意性地示出根据本发明的另一实施例的三个层析柱模块53a、53b、53c的并联布置51。根据该实施例，也在连接的柱模块53a、53b、53c的堆叠的每一侧上但仍在限定刚性外壳61的两个刚性端板63a、63b之间设有一个流体分配模块54a、54b。组件入口 55设于其中一个分配模块54a中，并且组件出口 54a设于两个分配模块中的另一个54b中。图6a和图6b示意性地示出将用于图5所示的本发明的实施例中的一对流体分配模块54a、54b的连接面。连接面应当连接到层析柱模块的堆叠。组件入口 55连接到其中一个分配模块54a的中央流体连接部71。中央流体连接部71可连接到任选数量的外围流体连接部73a、73b、73c、73d、73e、73f、73g、73h、73i。在此，最大数量的外围流体连接部被 示出为9个。合适地，这些应设于外围的最大180度处。由此，利用本发明的该实施例，最大数量的9个柱模块可并联连接。然而，通过使用例如上文所述的刺穿腹板，合适地，仅仅这些数量的使用的流体连接部被连接到中央流体连接部71且因此在使用中。在该所示实施例中，三个柱模块53a、53b、53c在刚性外壳中连接且由此仅仅其中三个流体连接部73d、73e、73f连接到中央流体连接部71。另一流体分配模块54b，即位于柱模块堆叠的另一端的流体分配模块，合适地具有在圆的相对侧上180度处分布的对应数量的外围流体连接部75a、75b、75c、75d、75e、75f、75g、75h、75i。合适地，仅仅与连接的柱模块实际数量相对应的数量的外围流体连接部75d、75e、75f连接到中央流体连接部77。在本发明的一个实施例中，管可包括具有不同直径的内置制备的流体连接部。根据在一过程中需要的流体体积和液体管道的尺寸，使用具有合适直径的流体连接部。例如，在该柱中存在多于3个模块的情况下，可使用更大流体管道的更大流体连接部，并且，在该柱中存在I至3个模块的情况下，可通过将该模块的端件旋转到所需流体连接位置而使用更小流体管道的更小流体连接部。图7不出了将用于图5和图6所不的实施例中的柱模块53a、53b、53c的柱模块管81的截面。柱模块管81包括对应于该实施例中所用的分配模块54a、54b的外围流体连接部数量的一些整合流体管道 83a、83b、83c、83d、83e、83f、83g、83h、83i、85a、85b、85c、85d、85e、85f、85g、85h、85i。每个流体管道止于在柱模块的每一侧上的一个流体连接部中。柱模块53a、53b、53c的端件将被构造成向管中合适的流体管道打开。而且，分别提供从流体管道83a-83i之一和流体管道85a-85i之一到床空间的入口和出口的流体管道。在图5中示出了，例如，第一柱模块53a具有到床空间入口的一个直接流体路径91和通往第二模块53b的入口的一个流体路径93以及与第二模块53b的流体路径95b连接的一个流体路径95a。对应的设计设于出口侧上，但优选地使用在模块管中外围的另一侧上的流体管道。如果根据本发明多于三个柱模块将并联连接，则也将需要使用更多的柱管流体管道。图8a示意性地示出本发明的另一实施例，其中两个层析柱模块90a、90b并联连接。在本发明的该实施例中，层析柱模块90a、90b各包括两个串联连接的层析柱子模块91a、91b、91c、91d。在每个层析柱模块90a、90b中串联连接的子模块的数量当然可为任意数量，例如两个、三个或四个。图8b示意性地示出将用于图8a所示的实施例中的层析柱子模块91a、91b、91c、91d。用于本发明的该实施例中的层析柱子模块91a、91b、91c、91d需要具有流体连接部也直接到入口和出口的可能性，以能够与相邻的子模块串联连接。在该实施例中示出处于层析柱模块的中部的流体连接部92a、92b，然而，如果分别向入口和出口提供流体管道，则连接部可置于中部以外的其它位置。为了限定该组件的总体构造以实现所需的层析模块和/或层析子模块的并联和/或串联构造，需要打开或关闭在至少一个层析模块或层析子模块中的至少一个流体管道的可构造性。层析模块或子模块中的(多个)流体管道的构造优选地由可构造的端件提供，如在图4a中所示且如在上文中关于可构造性的文字和图4a及图4b所讨论的那样。用于使层析子模块适应串联构造的其它备选方案为方位的变化，例如通过转动模块上下颠倒，由此配合第一模块的出口连接部与第二模块的入口连接部，或者通过使一模块相对于第二模块旋转。在本发明的一个实施例中，还向柱模块中的每一个提供可调整的流量限制器。这些可调整的流量限制器可用于校准不同流体路径中的流动阻力，每个流体路径包括一个柱模块和一个可调整的流量限制器。目的是为了提供其中每个流体路径具有相同液压阻力的系统。这将在该组件中得到在不同柱模块上的均匀流动，其将改进分离效率。图9a为根据本发明的该实施例的包括可调整的流量限制器的并联组件的示意图。图9a示意性地示出根据本发明的一个实施例的包括分离模块M1、M2、……Mn的并联组件103的分离系统101。并联组件103包括一些并联流体路径Fl、F2、……Fn。在此示出了三个流体路径，但其可为任意数量的并联流体路径。每个流体路径F1、F2、……Fn包括分离模块Ml、M2、……Mn。根据本发明的该实施例，每个流体路径Fl、F2、……Fn还包括可调整的流量限制器Rl、R2、……Rn。可调整的流量限制器Rl、R2、……Rn应能完全 打开，即调整到不提供流量限制的位置。合适地，流量限制器也应能完全关闭，即调整为使得完全无流体可经过。备选地或补充地，可在每个流体路径F1、F2、……Fn中提供阀，使得流体路径可被打开或关闭。分离系统101还包括进入并联组件103的入口流体路径105和离开并联组件103的出口流体路径107。入口流体路径105在该实施例中包括泵109、流量计111和压力传感器113。备选地，流量计可位于并联组件103下游，其被示出为流量计 111’。在另一备选实施例中，分离系统中的泵109为计量型泵，由此允许通过从泵转数、排出体积等计算而事先确定所传递的流率。在该备选方案中，上文所述的流量计111和111’可被省略，因为流率是预定的。该系统的又一备选实施例可采用系统泵的校准曲线，以避免该系统中对流量计的需要。可调整的限制器R1、R2、……Rn的湿润部分可为对应分离模块本身的一部分且因此可为一次性的和低成本的。可调整限制器的控制单元可为可再次使用的，例如像夹管阀原理那样。图9b为用于调整流动路径中的液压阻力的方法的流程图。以下述次序描述方法步骤。SI :完全打开流量限制器R1、R2、…Rn之一且同时完全关闭所有其它流量限制器，SP，将仅仅存在通过分离模块M1、M2、……Mn之一的流。S2 :调整流率用于液压阻力测量。通过使所测量的流体管线上的压降与该管线中的实际流率相关而测量液压阻力，后者可由流量计测量或者在计量泵的情况下或在使用校准曲线时可为已知的。在该示例中，流率被调整到限定的恒定流率。实际上，常常与并联组件中的模块的数量成比例地调整流率。例如，对于5个模块应并行操作且所有模块的系统流率为100 Ι/h的系统设置而言，当进行每个单独模块的液压阻力的顺序识别时且还当随后调整液压阻力时，100/5= 20 Ι/h的流率合适地施加到单独模块。然而，可施加任何恒定流率，只要其允许可预测且可缩放的液压阻力测量和调整，这确保了本发明所述的并联组件的同步性。假定满足该条件，甚至可施加不同的流率来测量和调整(多个)液压阻力。优选地，实际上选择的流率将是恒定的且在适合于分离模块和并联组件的典型操作速率的范围内。S3 :测量系统的液压阻力，即，唯一打开的流动路径的液压阻力。通过由位于将被表征的并联流体路径的上游的压力传感器(图9a中的压力传感器113)测量打开流体路径上的压力损失，从而合适地测量液压阻力。在S3中测量的系统的液压阻力基本上等于流体路径中的分离模块的液压阻力， 其中流量限制器已完全打开。S5:完全打开流量限制器R1、R2、…Rn之一且完全关闭其它。S6 :保持流率处于与S2中相同的恒定水平。如果流体路径和分离模块上的压力损失在更宽范围与流率成线性比例，则可在所述线性范围内在不同的流率下测量液压阻力。然而，实际上流率将被选择为相同的恒定水平，以测量所有并联管线中的阻力。S7 :测量系统的液压阻力，即包括现在完全打开的流量限制器的流体路径上的压力损失。现在那是对包括于该流体路径中的分离模块的液压阻力的测量。S9 :重复步骤S5至S7，直到所有流量限制器R1、R2、……Rn已完全打开且分离模块中每一个的液压阻力已单独测量。Sll :确定分离模块Ml、M2、……Mn中哪一个具有最高的液压阻力。这通过比较来自上述S3和S7的测量结果而确定。S13 :调整该可调整的流量限制器Rl、R2、……Rn，使得所有并联流体路径F1、F2、……Fn的液压阻力与具有最高液压阻力的分离模块的液压阻力基本上相同。目的是为了实现在所有并联流体路径中相同的液压阻力。基本上相同在此仅用于表明难以实现精确相同的液压阻力且微小差异也由本发明覆盖。差异应不大于10%，优选地小于5%，且最优选地小于2. 5%。由此，设于包括具有最高液压阻力的分离模块的流体路径中的流量限制器无需被调整但保持打开，并且所有其它流量限制器需要被调整，使得每个流体路径中的总液压阻力(即分离模块和流量限制器的液压阻力)等于具有最高液压阻力的分离模块的液压阻力。在进行调整时，保持流率处于与S2和S6中相同的恒定水平。仅仅包括待调整的流量限制器的流动路径打开且关闭所有其它流动路径，并且可由压力传感器来观察打开流动路径上的压力损失。调整打开流体路径的可调整限制器，直到所测量的压力损失等于针对具有最高压力损失(换言之压力阻力)的流体路径测量的压力损失，如在S3和S5中所测量的。通过如上所述调整每个流动路径中的液压阻力以匹配具有最高阻力的流动路径的特性，整个并联组件上的最终压降将分别保持为尽可能低且为所需要的。备选地，当然可能调整在并联组件中每个流动路径中的液压阻力以匹配比最高阻力的流体路径中的测量的最高液压阻力更高的液压阻力。由此，仍将实现使所有流体路径之间的液压阻力同步的总体目的，这将以在操作流率下该系统上更高的总压降为代价。
上文所述的测量液压阻力的程序的一备选方案将为按顺序测量除了一个之外所有流体路径的液压阻力且额外地测量整个系统的液压阻力，并且使用这些测量(即，从整个系统的液压阻力减去每个分别测量的流体路径的液压阻力)来得到最后流体路径的液压阻力。图10为根据本发明的一个实施例的包括传感器的并联组件的示意图。图10示意性地示出根据本发明的一个实施例的包括分离模块Ml’、M2’、……Mn’的并联组件133的分离系统131。并联组件133包括一些并联流体路径FI’、F2’、……Fn’。在此示出了三个流体路径，但其可包括任意数量的并联流体路径。每个流体路径F1’、F2’、……Fn’包括分离模块M1’、M2’、……Mn’。分离系统131还包括进入并联组件133的入口流体路径135和离开并联组件133的出口流体路径137。入口流体路径135在该实施例中包括泵139、流量计141和压力传感器143。根据本发明的该实施例，每个流体路径F1’、F2’、……Fn’还包括传感器S1、S2、……、Sn，并且系统131中的出口流体路径137包括至少一个系统传感器145。传感器SL··· Sn适于在运行并联的分离模块时测量每个单独分离模块Ml’、M2’、……Mn’上的停留时间和/或层析效率，并且同时也可利用系统传感器145在系统水平上测量这些特征。因此，由系统传感器145测量的系统水平的总响应可与由传感器SP^Sn测量的每·个分离模块的单独响应进行比较。在本发明的备选实施例中，可仅在除了一个之外的所有流体路径中提供传感器SI，……Sn。仍可通过使用来自系统传感器的响应且减去其它传感器响应而计算来自最后流体路径的传感器响应。合适地，这些传感器为测量特性流体性质的一次性探针，其中特性流体性质为以下类型流体流率、示例浓度、力、压力、温度、导电率、PH或吸收度、光的反射或发射，例如UV吸收的测量。使用并联组件中的传感器的方法步骤为
a)利用并联流体路径中的所述传感器(SI，S2，··· Sn)测量特性流体性质。备选地，利用所述传感器中的η-I个测量特性流体性质，在系统水平上测量特性流体性质且计算最后流体路径中的特性流体性质。b)之后，可能地利用系统传感器145测量相同的特性流体性质。c)以及最终比较所测量的特性流体性质以评估和/或评定分离系统的性能。分离系统的评估可为停留时间和/或层析效率的测量。特性流体性质可为以下类型流体流率、浓度、导电性或吸收的变化、光或能量的反射或消失。出于评定、监测或记录系统性能的目的，进行传感器响应的比较。传感器可为层析柱模块的整合部分。它们可为一次性的且它们可能连接到可再次使用的相对部分。例如，温度测量可通过提供可再次使用的IR传感器来实现，该IR传感器集中于单次使用柱模块的表面，其中所述表面包含工艺流体且处于工艺流体的温度。另一示例为可再次使用的压力传感器或测力盒(load cell)，使之在单次使用模块的侧部与约束工艺流体的柔性薄膜接触。图11示意性地示出设于流体连接部203上方用于提供无菌状态的折叠膜207。利用本发明的该实施例，任何所需数量的层析柱模块可在一系统中以无菌方式彼此连接。由此，可从单元构建任何所需容量的无菌层析系统。而且，这些系统可构建于非生物负载控制的环境中，并且具有所有其连接部的该系统在工艺侧仍将是无菌的。在该描述中和权利要求中使用的词语无菌应具有广泛定义，即，包括任何水平的生物负载控制。生物负载控制或无菌可作为有机体/ml或CFU(集落形成单位)来测量。在本发明的一个实施例中，无菌水平应低于100 CFU/ml。后者对应于食品级产品所需的生物负载控制水平。可通过灭菌过程来实现低水平的生物负载。例如，本发明的模块可经受伽马灭菌。其它可能的方法为高压灭菌或由二氧化乙烯进行生物负载控制。根据本发明的该实施例，保护膜207设于层析柱模块的流体连接部上方。在模块经受灭菌之前，将该膜合适地提供给模块。这意味着带有附连膜的层析柱模块可在非灭菌环境中被处理，而由其入口 /出口限定的模块内含物(包括入口和/或出口)仍保持灭菌或无菌。膜折叠在流体连接部上方且一个单片膜薄到达模块外侧。膜应当与连接模块上的类似膜配合，并且两个膜应当在模块被压在一起时通过拉引两个单片到达模块外侧而被一起释放。这确保两个模块上的流体连接部将以无菌方式连接。而且，为了能在模块之间实现不透流体的连接，至少一个垫片241设于每个流体连接部周围或者一些流体连接部周围，如果适合于该装置和应用的话。泡沫层243设于垫片周围，使得模块可被压在一起到第一无菌连接位置，在那里，可移除保护性膜而不使无菌工艺侧暴露于环境，环境可为非灭菌的。可压缩的泡沫垫的目的是为了提供所需程度的体积可变性，以允许两个相反的泡沫垫抵靠彼此膨胀，从而在通过拉引而移除相邻折叠膜时保持无菌。 当在该第一连接位置释放了膜时，模块被压在一起甚至进一步到第二位置。在第二位置，通过已接合的垫片提供不透流体的密封。合适地，层析柱模块为一次性的，即，适于仅使用一次。一次性的或所谓的单次使用的构件的特征在于，它们在不同的生产过程、活动之间或甚至在不同的工艺流程之间被替换(且被处置)，以便减小在处理之前、之间或之后的清洁需要。一次性物品的使用不仅通过排除清洁步骤和相关的质量控制而减小停工时间，其还通过排除交叉污染的问题而提高了产品安全性。一次性系统的一具体优点在于，当使用已经在某种程度上无菌的一次性系统时，在使用系统之前不需要生物负载控制和灭菌。因此，本发明的该实施例所提供的无菌连接方法和装置特别地有关于一次性系统。利用本发明，可从不同的模块构建一次性层析系统到客户所希望的容量，同时仍保持无菌要求。在图11中，示出了流体连接部203。该流体连接部203可为设于柱模块上的任何流体连接部34a、34b、34c、34d，92a、92b，流体管道的端部 83a、83b、83c、83d、83e、83f、83g、83h、83i，85a、85b、85c、85d、85e、85f、85g、85h、85i 或者流体分配模块 54a、54b 上的流体连接部 73a、73b、73c、73d、73e、73f、73g、73h、73i，75a、75b、75c、75d、75e、75f、75g、75h、75i。垫片241设于流体连接部203的周围。可在每个流体连接部的周围设置一个垫片。在某些情况下，也可能在多于一个流体连接部的周围设置一个垫片。而且，在垫片241的周围设置压缩泡沫层243。折叠膜207设于流体连接部203、垫片241和泡沫层243上方。膜207与垫片241和泡沫层243之间的连接表面如上文所述那样为无菌的。膜207不均匀地折叠，使得膜双层地设于流体连接部203上方且作为最上层的单片到达层析柱模块的外侧。该部分用于被抓握且在连接该系统时拉出该膜以及匹配的膜。当连接两个层析柱模块时，膜两两配合在一起，并且在连接期间，膜应当两两一起被拉出。由此，分离单元(之前被膜覆盖)的无菌表面将被配合且无菌状态将被维持。图12为根据本发明的一个实施例的在刚性外壳中连接柱模块的方法的流程图。以下述顺序描述步骤Tl :在刚性外壳的端板之间以堆叠提供所需数量的层析柱模块。柱模块的流体管道面向彼此。T3:迫使端板朝向彼此。由此在柱模块之间实现不透流体的连接。T5 :可能地，向流体连接部提供折叠的无菌膜207，迫使端板朝向彼此到第一位置以两两一起释放膜，并且然后迫使端板朝向彼此到第二位置，在第二位置实现不透流体的连接。T7 :可能地，在柱模块中提供干凝胶，将液体添加到柱模块，使得干凝胶将膨胀而占据比床空间体积大一定百分比的体积。T9 :可能地，向层析柱模块提供可调整的限制器，分别针对每个柱模块测量液压阻力且分别调整流量限制器，使得该系统中的所有并联流体路径具有基本上相同的液压阻 力。Tll :可能地，向层析柱模块提供传感器，利用并联流体路径中的所述传感器中的至少一个来测量特性流体性质，并且可能地，利用位于分离系统的出口中的系统传感器来测量相同的特性流体性质，并且比较所测量的特性流体性质以评估和/或评定分离系统的性能。框架即端板可倾斜90度以易于安装且特别是移除模块。端板可由系杆或由外部夹持机构彼此抵靠地夹持。夹持元件(系杆等)也可为模块化的且由短长度零件构建而成，以减小系统的总尺寸且增加灵活性和易用性。图13a示意性地示出在刚性外壳305内串联连接的四个层析柱模块303a、303b、303c、303d。当然，串联连接的层析柱模块的数量可变化。图13b示意性地示出将用于图13a所示的系统中的层析柱模块303a、303b、303c、303d。为了串联地连接层析柱模块，需要提供中央入口连接部307和中央出口连接部309，以连接在刚性外壳中设于相关层析柱模块下方或上方的可能的层析柱模块的入口和出口。当层析柱模块将以串联连接使用时，层析柱模块的管中的流体连接部可被合适地切断。这在图13a中用虚线示出。除了连接相邻层析柱模块的中央入口连接部307和中央出口连接部309之外，仅需要一个入口流体连接部311和一个出口流体连接部315，入口流体连接部311连接刚性外壳中的共同入口 313与最下部(参考图13a的方位)层析柱模块303d的中央入口连接部307，出口流体连接部315连接刚性外壳中的共同出口 317与最上部层析柱模块303a中的中央出口连接部309。而且，这些层析柱模块303a、303b、303c、303d可被填充干层析介质，如上文所述。层析柱模块合适地为一次性的，且它们也可在流体连接部上方设有无菌膜，如上文所述。而且，可如上文所述向模块提供传感器。相同的基本层析柱模块可合适地被提供用于适于串联连接和并联连接的层析柱模块。通过使用上文所述不同方法中的任一种来构造层析柱模块的端件，层析柱模块中的流体连接部可适于并联连接或串联连接，即，可行的流体连接部中的一个或更多可例如在模制或移除刺穿腹板期间或之后通过使用插入件被切断，如上文所述。在所有上述这些实施例中，与工艺流体接触的部分和表面合适地选自符合(生物)制药或食品级质量的典型材料要求的材料。例如，材料合适地符合USP Class VI和21 CFR 177。而且，它们合适地为非动物来源且符合EMEA/410/01。
在本发明的一个实施例中，层析柱模块可由伽马辐射灭菌 。
权利要求
1.一种在刚性外壳(21; 61)中连接的层析柱模块(3a, b, c; 13a, b, c; 53a, b, c,90a，b)的并联组件(2; 11; 51)，所述组件具有一个共同组件入口(15; 55)和一个共同组件出口(17; 57)，每个层析柱模块包括由层析介质填充的床空间(29)且每个层析柱模块包括整合的流体管道(33a，b，35a, b; 83a_i，85a_i)，当所述层析柱模块与所述刚性外壳中的其它层析柱模块连接时，所述整合的流体管道适于连接所述层析柱模块的床空间(29)与所述组件入口(15; 55)和所述组件出口(17; 57)，其中，连同从一个床空间到所述组件出口的所述流体管道的长度和/或体积的从所述组件入口到相同床空间的所述流体管道的总长度和/或体积对于安装在所述并联组件中的所有床空间和模块而言是基本上相同的。
2.根据权利要求I所述的并联组件，其特征在于，所述层析柱模块(3a，b，c;13a, b, c; 53a, b, c)在所述刚性外壳(21; 61)内堆叠在一起。
3.根据权利要求I或2所述的并联组件，其特征在于，压缩力施加至所述层析柱模块，以实现和/或保证在所述组件的流体管道内的不透流体的连接。
4.根据权利要求I至3所述的并联组件，其特征在于，还包括两个流体分配模块(54a，54b)，一个布置在所述柱模块堆叠的每一侧，每个流体分配模块具有表示所述并联组件(51)的组件入口(55)或组件出口(57)的一个分配模块流体连接部(55，57)和朝向所述柱模块堆叠的连接面，所述连接面具有用于连接到至少两个堆叠的层析柱模块的所述入口或出口侧的至少两个连接面流体连接部(73a_i，75a_i)。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的并联组件，其特征在于，所述层析柱模块(90a, b)可由至少两个串联连接的层析柱子模块(91a，b, c, d)组成。
6.一种层析柱模块，适于用在根据权利要求I至5中的任一项所述的并联组件中。
7.根据权利要求6所述的层析柱模块，其特征在于，所述层析柱模块为一次性的。
8.根据权利要求6至7中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，当堆叠所述层析柱模块且通过模制技术制备时，所述层析柱模块的端件(27a，27b)和管(25) —起限定所述床空间(29)，并且所述端件面向彼此。
9.根据权利要求6至8中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，所述层析柱模块的管(25)被制造成具有整合的流体管道(33a，33b)。
10.根据权利要求6至9中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，向所述层析柱模块的流体连接部提供密封装置。
11.根据权利要求6至10中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，所述层析柱模块由伽马辐射灭菌。
12.根据权利要求6至11中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，所述床空间由干层析凝胶以一量预填充，使得当液体被添加到所述床空间时，所述干凝胶将膨胀到占据比受约束床空间的体积大至少2%的不受约束空间的体积。
13.根据权利要求6至12中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，所述层析柱模块包括传感器。
14.根据权利要求6至13中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，所述层析柱模块包括可调整的流量限制器。
15.根据权利要求6至14中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，向所述模块之间和所述模块与所述刚性外壳之间的流体连接部提供无菌膜。
16.根据权利要求6至15中的任一项所述的层析柱模块，其特征在于，所述层析柱模块由至少两个串联连接的层析柱子模块(91a，b, c, d)组成。
17.—种刚性外壳，适于以并联连接模式保持任意数量的根据权利要求6至16中的任一项所述的层析柱模块，其中，所述刚性外壳(21; 61)包括两个硬质端板(23a，23b;63a, 63b),层析柱模块(3a, b, c; 13a, b, c; 53a, b, c)应设在所述两个硬质端板之间，并且所述端板适于被迫朝向彼此以便在所述层析柱模块的流体连接部之间提供不透流体的连接。
18.一种用于在根据权利要求17所述的刚性外壳中连接根据权利要求6至16中的任一项所述的层析柱模块的方法，所述方法包括以下步骤 一在所述刚性外壳(21; 61)的硬质端板(23a，23b; 63a, 63b)之间以流体连接部面向彼此的堆叠提供所需数量的层析柱模块； 一迫使所述端板朝向彼此，使得在所述柱模块的流体连接部之间提供不透流体的连接。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括提供层析柱模块，所述层析柱模块包括所述刚性外壳中的干层析凝胶，以及在迫使所述端板朝向彼此而实现所述不透流体的连接之后向所述柱模块添加液体，使得所述干凝胶将膨胀到占据比受约束床空间的体积大至少2%的不受约束空间的体积。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于，还包括通过分别测量通过每个模块的流动阻力且分别调整设于每个模块中的流量限制器而校准通过不同层析柱模块的流动阻力。
21.根据权利要求18至20中的任一项所述的方法，其特征在于，还包括迫使所述端板朝向彼此到第一位置；两两一起移除设于所述层析柱模块上的流体连接部上方的无菌膜；以及迫使所述端板进一步朝向彼此到第二位置以实现不透流体的连接。
全文摘要
一种在刚性外壳(21;61)中连接的层析柱模块(3a，b，c；13a，b,c;53a,b,c,90a,b)的并联组件(2;11;51)，该组件具有一个共同组件入口(15;55)和一个共同组件出口(17;57)，每个柱模块包括由层析介质填充的床空间(29)且每个柱模块包括整合的流体管道，当柱模块与刚性外壳中的其它柱模块连接时，整合的流体管道适于连接柱模块的床空间(29)与组件入口(15;55)和组件出口(17;57)，其中，连同从一个床空间到组件出口的流体管道的长度和/或体积的从组件入口到相同床空间的流体管道的总长度和/或体积对于安装在并联组件中的所有床空间和模块而言是基本上相同的。
文档编号G01N30/60GK102947696SQ201180026967
公开日2013年2月27日 申请日期2011年6月1日 优先权日2010年6月3日
发明者K.格鲍尔, M.K.拉马克里什纳, D.萨洛蒙森, P.尤塞利尤斯 申请人:通用电气健康护理生物科学股份公司