专利名称：用于糖尿病中的胰岛素泵动作和其他胰岛素递送模式的安全性、分析和监督的方法和系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及胰岛素递送机制，更具体地涉及具有安全性功能的胰岛素递送机制_4]
背景技术：
低血糖症在I型糖尿病(TlDM)中是常见的[I]并且在强化治疗的2型糖尿病·(T2DM)中变得更普遍[2]。与低血糖症关联的自主神经衰竭(HAAF)在TlDM中被广泛记录[3，4，5]，并且在被强化治疗的T2DM中同样观察到[6]。甚至最先进的疗法也不是完美的，并且可能引发BG水平急剧降低，可能导致严重的低血糖症(SH)，这被定义为严重的神经低血糖，导致妨碍自我治疗的无意识或木僵[I]。SH可引起认知功能障碍，昏迷或猝死[1，5]。因此，低血糖症已被鉴定为是最佳糖尿病管理的主要障碍[3]。胰岛素泵和笔疗法在TlDM中变得越来越普遍并还被推荐作为用于改进T2DM中的血糖控制的手段。通过血糖读数来确定通过胰岛素泵或笔的胰岛素递送，所述血糖读数传统上通过自我监测(SMBG)或最近地通过连续葡萄糖监测(CGM)获得。因此，所有现有的安全性和低血糖症预防方法以通过这两种类型的设备产生的信号为基础做出其决定，即SMBG或CGM数据用来检测、预测、警告低血糖症并可能地预防低血糖症[7，8]。本发明的实施方式的一个方面首次利用了胰岛素递送需求作为低血糖症安全性监测的主要信号。发明简沭胰岛素泵和包括胰岛素笔的其他递送机制疗法在TlDM治疗中正变得越来越普遍。通过血糖读数确定通过胰岛素泵或笔的胰岛素递送，所述血糖读数传统上通过自我监测(SMBG)或最近地通过连续葡萄糖监测(CGM)获得。我们引入了使用来自胰岛素泵或笔的信息的方法，以通过监测基础速率、检测膳食前胰岛素推注(bolus)并告知使用者过多胰岛素建议来改进胰岛素疗法的安全性。胰岛素泵或笔数据是指(I)来自(指定疗法中的)使用者或(开环或闭环控制中的)控制器的命令或(2)关于递送的胰岛素的来自泵或笔的反馈(不考虑利用的控制类型)。在提议的方法(和相关的系统)中，胰岛素泵或笔数据在被送至胰岛素递送机制之前被送至胰岛素递送监控器。在胰岛素需求和胰岛素递送动作之间的该中间步骤允许有机会对“过多的”胰岛素需求量的使用者发出警报，所述“过多的”胰岛素需求量即如果不在胰岛素量被递送的时刻采取“其他动作”，会导致低血糖症的那些胰岛素量。我们将“其他动作”定义为可抵消胰岛素的葡萄糖-降低作用的任何动作；这些动作包括但不限于，碳水化合物消耗和胰高血糖素注射。在IDS检测膳食前推注的情况下，随同胰岛素递送采取的动作是碳水化合物消耗。图2列出了 IDS动作的流程图，图3使用在本文的章节6中解释的记号提供了 IDS的原理图。
本发明的实施方式的一个方面首次提供了关注例如来自胰岛素递送机制(泵或笔)的信号作为信息的主要来源用于糖尿病中的胰岛素递送的安全性分析的能力。传统上，意图递送的胰岛素在胰岛素递送机制中被预先编程并在特定时间下被执行或取决于来自使用者的具体需求被执行而不需要进一步的预先处理，即在胰岛素需求和胰岛素递送之间不采取安全性动作。本发明的实施方式的一个方面提供了插入安全性分析和监督功能，即胰岛素递送监控器(IDS)，所述胰岛素递送监控器将存在于胰岛素需求和胰岛素递送之间并在胰岛素被递送之前阻止任何过多的胰岛素需求(图I)。在这种情况下，IDS将给泵或笔使用者发出适当的信息并请求对过多胰岛素量的确认。IDS的第二个功能是检测任何膳食前胰岛素推注，即典型地在膳食之前需求的但没有被高血糖的血糖水平所证明的胰岛素的显著量，IDS可在基于胰岛素泵或笔的任何系统中实施并且将与血糖监测的SMBG或CGM模式一起工作。
附图
简述
图I显示了传统的胰岛素机制动作和监督的胰岛素机制动作的方块图；图2显示了根据本发明的一种实施方式的IDS的流程图；图3显示了根据本发明的一种实施方式的IDS的原理图；图4提供了方法I. 2的图形表示；图5显示了方程(I. 13)、(I. 14)和(I. 15)的图形表示以及针对方法3产生的检测信号；图6显示了方程(1.17)、(I. 20)和(1.21)的图形表示以及针对方法4产生的检测信号；图7显示了用于实施本发明的示例性实施方式或本发明的实施方式的一部分的计算机系统的功能方块图；图8显示了详述其中可存在IDS的模块控制体系结构的方块图(由体系结构的“安全性监督”块表示，其中IDS是被建议的组件)；和图9和10显示了结合PID控制器使用的安全性监督系统的计算机评价的测试结果，误算的基础速率涉及24-小时闭环中100个模拟的成人受试者。发明详沭和示例件实施方式就本发明目的而言，我们已将该章节分为两个小章节(6. I)当用胰岛素泵实施时本发明的各种实施方式的描述和(6.2)当用胰岛素笔实施时本发明的各种实施方式的描述。可使用基于模型的方法或指定的-治疗途径，例如，但不限于依赖于患者对他/她的碳水化合物比率和校正因子的了解(典型地二者都被患有糖尿病的患者所熟知但可取决于外界因素，比如膳食组成或体育活动而改变)，使用血糖监测的SMBG或CGM模式，实施本文提出的IDS。IDS存在于在通过使用者进行或自动进行的胰岛素递送需求和胰岛素递送机制之间并使用胰岛素递送需求作为用于安全分析的主要信号。对针对实施的不同模式的IDS的描述由如下构成章节6. I列出了当IDS和胰岛素泵一起实施时的IDS。章节6. I. I列出当使用SMBG血糖监测时的情况下的IDS。章节6. I. I. I列出当SMBG和指定的治疗途径一起使用时的情况下的IDS。
章节6. I. I. 2列出当SMBG和基于模型的途径一起使用时的情况下的IDS。章节6. I. 2列出当使用CGM血糖监测时的情况下的IDS。章节6. I. 2. I列出当CGM和指定的治疗途径一起使用时的情况下的IDS。章节6. I. 2. 2列出当CGM和基于模型的途径一起使用时的情况下的IDS。章节6. 2列出当其和胰岛素笔一起实施时的IDS。章节6. 2. I列出当使用SMBG血糖监测时的情况下的IDS。章节6. 2. I. I列出当SMBG和指定的治疗途径一起使用时的情况下的IDS。章节6. 2. I. 2列出当SMBG和基于模型的途径一起使用时的情况下的IDS。
章节6. 2. 2列出当使用CGM血糖监测时的情况下的IDS。章节6. 2. 2. I列出当CGM和指定的治疗途径一起使用时的情况下的IDS。章节6. 2. 2. 2列出当CGM和基于模型的途径一起使用时的情况下的IDS。(较之预防低血糖症的其他方法)，本发明的系统、方法和计算机程序产品的非限制性、示例性的区别特征是其使用来自胰岛素递送机制的信息，以对来自递送机制的过多胰岛素推荐量的使用者发出警报，并且检测未被高血糖的血糖浓度证明的来自胰岛素递送机制的膳食前胰岛素推注(bolus)推荐量。章节6. I用胰岛素泵作为胰岛素递送模式实施的IDS童节6. I. I和SMBG —起俥用的IDS在该章节中，我们描述了在其中使用者利用血糖测量的自我监测的情况下胰岛素递送监控器操作。章节6. I. I. I与SMBG和指定的治疗涂径一起使用IDS :方法I. I -可得到的最近的 SMBG在这种情况下，应用了用于检测过多的或膳食前推注的指定的治疗途径。用u(t) (U/hr)来定义在t时刻对胰岛素泵的需求，并且BR (t) (U/hr)作为在t时刻受试者的基础速率。这里列出的方法的目的是评估u(t)是否是过多的胰岛素量或膳食前推注，在u(t)递送之前何时给使用者发警报，给使用者注射的通知以及变更或取消注射的机会。该算法的一个重要的组件是考虑活性胰岛素(Al)，所述活性胰岛素定义为已被递送的但还未起作用的胰岛素。Al的评估可从标准方法中获得[11]。我们将与胰岛素泵一起实施的活性胰岛素称为AIs (t)。我们将其与将在章节6. 2中定义的AIe (t)区别开。解释下述是重要的，在计算AIs (t)时，活性胰岛素是指已经注射的未被IDS检测为过多的或膳食前推注的任何胰岛素。对于被IDS检测作为过多的或膳食前胰岛素的胰岛素，我们假设使用者已采取了通过IDS推荐的动作并且该动作“补偿”注射的胰岛素。用SMBG (t) (mg/dl)表示在t时刻的最近的自我监测BG评估。我们认为在t时刻之前的一些时间量下得到该测量值是可能的，尽管的确进行自我监测的大多数个体在和膳食一起给出的大量胰岛素递送之前或控制超过目标值的葡萄糖浓度之前会进行测量。(在方法I. 2中，我们考虑了其中最近的SMBG测量不可得到的情况的方法)。(I)我们的方法的步骤I是计算投影的血糖浓度，条件为注射u(t)将被全部递送。给定 SMBG ⑴和 Al 栗⑴，则 BGproj (t) (mg/dl)BGpmi(i) = SMBG(I)- UMlzIEiH+ AIia(I) -CF(LI)其中f是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，AIS (t)是在t时刻对活性胰
岛素的评估，CF是患者的自我评估的校正因子，以mg/dlU给出。BGproj (t)允许我们测定注射的u(t)将对患者的血糖浓度产生的作用，同时说明活性胰岛素和患者的当前状态(SMBG值)。(2)方法的步骤2是在给定胰岛素推荐量u (t)的情况下对就保持目标血糖浓度而言必需的碳水化合物的量(g)做出评估。为此，在给定血糖浓度的最近的评估SMBG(t)的情况下，我们首先产生对胰岛素量的估计，所述胰岛素量对于引起与目标葡萄糖值[email protected]#的正偏差而目是必要的。我们将该值称为
Z “、“/1 ^
=-—--Λ!ν( )(1,1)
κ. I*(3)步骤3是计算M(t)，即保持要的碳水化合物的量，前提条件为u(t)被全部递送
M(I) = max|θ,(IJ)其中·^是胰岛素数据的控制更新间隔(以分钟计)，CR是受试者的自我评估的碳
水化合物比率(以gCHO/U表示)。注意我们仅考虑M(t)的正值，因为负的碳水化合物消耗是不现实的。使用下述阈值比较，方程(I. I)、(1.2)和(1.3)总结了对将来自胰岛素泵的推荐的胰岛素注射u(t)评估为过多的或膳食前推注而言必要的计算结果如果86一(0〈86_并且如果厘(0>(^13_，除非就u(t)递送采取了其他动作，我们将该推注归类为将引起低血糖症的过多的量。选择BGiwt和Carbwil的值，以确保过多的或膳食前推注被检测，同时允许通过监控器模块的来自胰岛素泵的其他胰岛素推荐量未被检测到。在BGpraj (t) <BG w值且M(t) >carb w值的情况下，对使用者发出警报，所述警报例如“如果不采取其他动作，该胰岛素量足够大会造成低血糖症。IDS推荐本次膳食摄取M(t)gCHO”。在该信息中我们也可向使用者建议胰岛素量，所述胰岛素量可被递送同时仍避免低血糖症风险(少于需求的量)。该胰岛素量可使用方程I. 2计算，其中BG 用避免低血糖症的低BG阈值，例如80mg/dl替换。以该形式，方程I. 2的输出向使用者提供可被摄取同时避免低血糖症的胰岛素量。BGw值和carbw值的值取决于IDS的实施方式。在一些实施方式中，我们可设定高的BGiwt值(例如130mg/dl)和低的carb _值(例如5gCH0)，以便确保将相对少的胰岛素需求送至使用者用于批准。可选地，设定BGiwt接近于低血糖的阈值(70mg/dl)并且carb阈值接近于中间量膳食的值(60gCH0)，使得IDS向使用者较不频繁地发出警报。也可取决于他们就警报频率的个人偏好为个体患者设置这些值。在指定治疗途径中使用IDS :方法I. 2——最近的SMBG不可得到
在一些情况下，可能是在胰岛素需求发送给IDS的时间下不可得到最近的SMBG测量值的情况。假设在过去的τ分钟中没有SMBG测量，其中τ可以是，例如大于30分钟的任何时间段。我们现在考虑不依赖于任何血糖测量数据使用的评估胰岛素需求的方法。该方法估计在t时刻补偿胰岛素所需的碳水化合物计算M(t)，即保持BG _所需的碳水化合物量，前提条件为u (t)被全部递送
权利要求
1.一种方法，其包括判断响应胰岛素需求的胰岛素递送的安全性，其中所述胰岛素需求包含对胰岛素量的需求。
2.根据权利要求I的方法，还包括考虑到血糖降低作用的计算结果或计算相对胰岛素水平的计算结果，当所述胰岛素需求不过多时递送胰岛素，其中如果所述需求的胰岛素量会导致低血糖症，除非在所述胰岛素量被递送时采取其他动作，则所述胰岛素需求是过多的。
3.根据权利要求2的方法，其中当最近的血糖信息可得到时，计算所述血糖降低作用。
4.根据权利要求3的方法，还包括考虑到计算结果当所述胰岛素需求被认为过多时，推荐gCHO。
5.根据权利要求2的方法，其中当最近的血糖信息不可得到时，计算所述相对胰岛素水平。
6.根据权利要求5的方法，还包括考虑到计算结果当所述胰岛素需求被认为过多时，推荐血糖测量。
7.根据权利要求2的方法，还包括考虑到计算结果当所述胰岛素需求被认为过多时寻求使用者确认。
8.安全性监督模块，其被编程来判断响应胰岛素需求的胰岛素递送的安全性，其中所述胰岛素需求包含对胰岛素量的需求。
9.根据权利要求8的安全性监督模块，其中考虑到血糖降低作用的计算结果或计算相对胰岛素水平的计算结果，当所述胰岛素需求不过多时所述模块被进一步编程来控制响应胰岛素需求的胰岛素递送，其中如果所述需求的胰岛素量会导致低血糖症，除非在所述胰岛素量被递送时采取其他动作，则所述胰岛素需求是过多的。
10.根据权利要求9的安全性监督模块，其中当最近的血糖信息可得到时，计算所述血糖降低作用。
11.根据权利要求10的安全性监督模块，其中考虑到计算当所述胰岛素需求被认为过多时，所述安全性监督模块被进一步编程来推荐gCHO。
12.根据权利要求9的安全性监督模块，其中当最近的血糖信息不可得到时，计算所述相对膜岛素水平。
13.根据权利要求12的安全性监督模块，其中考虑到计算当所述胰岛素需求被认为过多时，所述安全性监督模块被进一步编程来推荐血糖测量。
14.根据权利要求9的安全性监督模块，其中考虑到计算结果当所述胰岛素需求被认为过多时，所述安全性监督模块被进一步编程来寻求使用者确认。
15.根据权利要求9的安全性监督模块，还包括与所述安全性监督模块连接的可操作的使用者界面。
16.胰岛素递送系统，其包括根据权利要求8所述的安全性监督模块。
17.其上存储有计算机可读代码的非临时性计算机可读介质，用于使得计算机进行判断响应胰岛素需求的胰岛素递送的安全性的方法，其中所述胰岛素需求包含胰岛素量的需求。
18.跟据权利要求17的在其上存储有计算机可读代码的非临时性计算机可读介质，用于使得计算机进行如下方法，所述方法包括测定响应胰岛素需求的血糖降低作用或相对胰岛素水平的方法；并测定所述胰岛素需求是否过多，其中如果所述需求的胰岛素量会导致低血糖症，除非在所述胰岛素量被递送时采取其他动作，则所述胰岛素需求是过多的。
19.根据权利要求18的非临时性计算机可读介质，其中当最近的血糖信息可得到时，计算所述血糖降低作用。
20.根据权利要求19的非临时性计算机可读介质，所述方法还包括考虑到计算结果，当所述胰岛素需求被认为过多时，推荐gCHO。
21.根据权利要求18的非临时性计算机可读介质，其中当最近的血糖信息不可得到时，计算所述相对胰岛素水平。
22.根据权利要求21的非临时性计算机可读介质，所述方法还包括考虑到计算结果，当胰岛素需求被认为过多时，推荐血糖测量。
23.根据权利要求18的非临时性计算机可读介质，方法还包括考虑到所述计算结果，当胰岛素需求被认为过多时，寻求使用者确认。
全文摘要
一种具有安全性分析和监督功能的胰岛素递送监控器(IDS)，其可存在于胰岛素需求和胰岛素递送之间并可在胰岛素递送之前干预任何过多的胰岛素需求。IDS可在基于胰岛素泵或笔的任何系统中实施并且将与血糖监测的SMBG或CGM模式一起工作。
文档编号G01N33/50GK102892895SQ201180023707
公开日2013年1月23日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月11日
发明者马克·D·布里顿, 斯蒂芬·D·帕特克, 鲍里斯·P·寇瓦特克威, 科林·S·休斯 申请人:弗吉尼亚大学专利基金会