专利名称：集成的磁场产生和检测平台的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及检测目标分析物的存在，更具体而言，涉及集成的磁场产生和 检测平台。
背景技术：
由于在发达国家的婴儿潮时期出生的人退休，并且由于在发展中国家新的健康保 健受众的等级增大，需要新的医疗系统来经受增长的健康保健开支的冲击。具体而言，定点 照护(Point-of-Care，P0C)技术通过允许可负担的起的预防性诊断和个人慢性病监视而 具有降低开支的潜力。很多POC技术使用依赖于具有标记物(诸如催化酶、光学标记或磁 珠)的目标分析物的特异性标记的检测方案。其中，磁珠作为标记物对于生物化验应用非 常有用，这是因为(a)有任何磁性就会使细胞有所显出；(b)来自磁珠的信号随时间稳定； (c)磁检测功能与样品的不透明性无关；以及(d)磁性标记提供了更多的功能，诸如磁过滤 和处理。

发明内容
根据一个方面，本发明包括一种集成的磁场产生和检测平台。该平台能够操作并 检测单独的磁性粒子(诸如球形的超顺磁珠)并且提供生物感测功能。本发明的另一方面 是一种集成电路，在一个有益实施例中，该集成电路具有用于产生磁分离场的装置；用于 产生磁集中/磁化场的装置；以及用于检测磁场的装置。在一个使用的示例性模式中，首先 使用分离场产生装置和/或集中/磁化场产生装置对磁珠进行操作，然后使用集中/磁化 场产生装置对磁珠进行磁化，然后使用场检测装置对磁珠检测。在另一实施例中，集成电路设备包括基片，其具有暴露表面；场检测装置，其嵌 入在基片中位于基片表面之下；以及集中/磁化场产生装置，其嵌入在基片中定位在场检 测装置与基片表面之间。在另一实施例中，集成电路设备包括基片，其具有带暴露表面的沟道，该沟道具 有带上脊部分的侧壁；场检测装置，其嵌入在基片中位于基片表面之下；集中/磁化场产生 装置，其嵌入在基片中并定位在场检测装置与基片表面之间；以及分离场产生装置，其在侧 壁的上脊部分中。在另一实施例中，集成电路设备包括基片，其具有多个沟道，每个沟道具有暴露 表面区域和带上脊部分的侧壁；场检测装置，其嵌入在基片中位于基片表面之下；以及集 中/磁化场产生装置，其嵌入在基片中定位在场检测装置与基片表面之间。在另一实施例中，集成电路是生物传感器装置的部件。在一个示例性使用模式中， 集成电路的至少一部分表面通过涂覆与目标分析物紧密地(即，特定地)结合的生化因子
6来被功能化。类似地，用与目标分析物特定地结合的一种或多种生化因子涂覆磁珠或与磁 珠配对。引入样品，并且目标分析物结合到集成电路的功能化表面。引入磁珠，并且磁珠经 由包括目标抗原的生化复合体特定地或非特定地结合到沟道的表面。在磁珠安置到基片 的表面之前，其可以首先结合到分析物，此时分析物也结合到基片，从而将磁珠束缚到该表 面。然后，可以通过片上磁清洗力去除非特定结合的磁珠，并且可以通过在基片表面之下集 成的磁场检测装置对保留的特定结合的磁珠进行检测。因此，该生物传感器可以用于确定 在血液或血清中传染性疾病因子的浓度。在各种实施例中，集中/磁化场产生装置可以包括定位在基片表面与场检测装置 之间的多个微线圈、载流线(例如，导线)、或者产生磁场的其他元件。在一个实施例中，集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生元件，并且场 检测装置包括多个单独的磁场检测元件，其中每个磁场产生元件与磁场检测元件配对来建 立堆叠的单位元件。在各种实施例中，场检测装置可以包括多个霍尔传感器、可变的电感线、或者可以 感测磁化物体的其他元件。在各种实施例中，可以在与集中/磁化场产生装置相同的平面中或者在集中/磁 化场产生装置之上的平面中侧面离开集中/磁化场产生装置来布置分离场产生装置。在各种实施例中，分离场产生装置可以包括载流线(例如，导线)或者产生磁场的 其他元件。在各种实施例中，基片的至少一部分暴露的表面区域用与目标分析物结合的生化 因子来被功能化。在各种实施例中，至少一部分单位元件是可寻址的。在下列说明书部分将呈现出本发明的其他方面，其中详细的说明旨在充分公开本 发明的优选实施例，而非对本发明进行限制。


通过结合下列仅用于说明目的的附图，将更充分地理解本发明，其中图1示意地示出了根据本发明实施例的集成微线圈/霍尔传感器对以及为上下文 示出了位于该霍尔传感器/微线圈对之上的磁珠。图2是以松散阵列方式实现的两个图1所示的微线圈/霍尔传感器元件的示意平 面图。图3是来自有源传感器阵列的微线圈/霍尔传感器对和来自参考阵列的“伪”微 线圈/霍尔传感器对的示意图，两者都连接到片上放大器(OCA)和模数转换器(ADC)以及 数字信号处理器(DSP)，用于拒绝来自要被拒绝的线圈的共模外加场，而放大来自磁珠的差 动感应场。图4是直接在自动调零(上部的图像)和磁珠应用(下部的图像)之后以IHz噪 音带宽测量的图3的ADC的输出的谱。图5是沿着蚀刻的沟道底部以行定位的集成的邻近微线圈/霍尔传感器元件阵列 的透视图，沿着蚀刻的沟道的脊有载流线用于磁珠的集成磁分离，图5还为上下文示出了 位于微线圈/霍尔传感器元件之上的多个磁珠。
图6A到图6E是示出了在制造图5所示的集成电路中使用的反应离子蚀刻处理的 实施例的截面流程图。图7是图5所示阵列从微线圈/霍尔传感器对的中心截取的局部截面示意图，说 明了由来自沟道上脊上的载流线的磁力给予的磁珠上运动，其中磁珠从微线圈/霍尔传感 器对处离开。图8是图5所示阵列的示意的局部平面图，示出了定位在微线圈/霍尔传感器对 之上的特定结合(例如，生物地结合)的磁珠与非特定结合的磁珠。图9是图5所示阵列的示意的局部平面图，示出了由于通过嵌入在基片中或者沿 着沟道的上脊延伸的载流线在磁珠上给予的磁力去除图8中非特定结合的磁珠，并且示出 了特定结合的磁珠保留在适当的位置。图10是对应于图9所示阵列的力_距离曲线的示例。图11是图5所示阵列的局部截面示意图，说明了由于来自微线圈的磁力给予的磁 珠上运动，其中磁珠移动到霍尔传感器/微线圈对之上的位置。图12是根据本发明的传感器阵列的“无沟道”实施例的部分截面示意图，说明了 由于来自嵌入在基片中的分离载流线的磁力给予的磁珠上运动，其中磁珠从集中/磁化载 流线处离开。图13是示出了随着时间将磁珠拉到传感器区域的一系列显微平面图。图14是图12所示阵列的示意的局部平面图，示出了霍尔传感器之上的特定结合 (例如，生物地结合)的磁珠与非特定结合的磁珠。图15是图12所示阵列的示意的局部平面图，示出了由于通过嵌入在基片中的载 流线在磁珠上给予的磁力去除图14中非特定结合的磁珠，并且示出了保留在原位的特定 结合的磁珠。图16A到图16E是示出了在制造图12所示的集成电路中使用的反应离子蚀刻处 理的实施例的截面流程图。图17是配置用于支持根据本发明用于生物感测的集成电路的印刷电路板的底部 平面图，以及离开该电路板分解示出的集成电路。图18是图17所示集成电路的实施例的顶部平面图。图19是图17所示集成电路的局部截面示意图，具有图18所示的附加集成电路， 并且示出了密封环以防止生物流体的泄露。图20说明了如图18所示的集成电路带有具有四个变化宽度的沟道的传感器区 域。图21A和图21B是分别示出了提纯的人类IgG化验的负控制和正控制的显微图。图22A和图22B是分别示出了片上化验结果和清洗效果的示图。图23是八个根据本发明实施例的微线圈/霍尔传感器元件组的电路示图。图24是十六个图23所示的微线圈/霍尔传感器元件组的电路示图，并且左侧示 出了寻址方案。图25示意地示出了图24的十六个微线圈/霍尔传感器元件组带有被布置在霍尔 传感器组临近的用于产生磁分离力的载流线，并且带有示出了微线圈/传感器元件组区域 的虚线。
具体实施例方式首先参考图1和图2，根据本发明的磁珠检测基于嵌入的、基片暴露表面区域之下 的(i)用于检测磁场的装置和(ii)用于在场检测装置和基片表面之间产生磁集中/磁化 场的装置。在所示实施例中，场检测装置和集中/磁化场产生装置形成单位元件10，其在该 实施例中包括在微线圈14之下堆叠的霍尔传感器12。微线圈和霍尔传感器分别在集成了 微线圈/霍尔传感器对的CMOS集成电路(IC) 20的表面18处对单个超顺磁珠16进行极化 和检测。在一个实施例中，微线圈是具有内半径a和线宽w的单匝电流回路，霍尔传感器是 具有边线尺寸d和厚度t的η井正方形平面传感器。如图所示，单位元件中的每个微线圈 和霍尔传感器优选地沿ζ轴共轴地定位，微线圈堆叠在霍尔传感器之上并且位于靠近集成 电路表面的地方。在这点上，微线圈所施加的磁场的ζ分量可以通过电流回路的轴外场来如下描 述Bapplied(Z) = ^Jmo1co" 2 ·[E(k) f~r'~Z\ + K(k)]( 1)其中μ。是自由空间的导磁率、Icoil是通过线圈的电流、r是从线圈中心到观察点
的距离、E(k)和K(k)是第一和第二种完全椭圆积分函数，k如下给定
, 4ra, π、k =2 2(2)
(α + r) + ζ根据等式(1)和(2)，10mA电流流过微线圈将在磁珠的中心处产生磁场 Bapplied(Zbead) = 800 μ Τ,并产生通过霍尔传感器触点的平均场Bapplied(zHall) = 750 μ Τ。由下面的等式(3)来近似磁珠的感应磁场Btead Bbead = ^. 3(n)r7(r.r>W( 3 )
Απr其中r是从观察点到磁珠中心的向量，mbead是由mbead = χ JbBapplied(Zbead) ζ给定的 磁珠的磁矩，其中Xb和Vb是磁珠的磁化率和体积。从等式(3)可以看出，磁珠的感应磁场 随着距离r的立方衰减，所以使用传统技术内腐蚀微线圈/霍尔传感器对之上的电介质层。 对于Bapplied (Zbead) = 800μΤ，等式(3)估计通过霍尔传感器的触点的平均感应磁场的ζ分 量将是 Bbead, ζ= 10.2 μ Τ。霍尔传感器电压作为磁场的ζ分量的函数的等式如下给定Vh=GhM0^Bz(4)
LHall其中WHall和Lllall是霍尔盘的宽度和长度，在此情况中都等于d，Gh是霍尔效应几何 因数。计算的霍尔灵敏度34V/AT符合对于均勻场的测量结果，但是对于来自线圈的高度地 不均勻场灵敏度减低是显著的。对于期望由线圈施加的场和来自磁珠的磁化场的更精确的值，使用Infolytica 提供的MagNet的研究版来模拟图1所示的条件。表1给出了从霍尔传感器的平面观察的， 外加线圈场和磁珠磁化场的计算的、模拟的和测量的ζ分量。从表1中看出，测量出由线圈 施加的场比来自磁珠的感应场的大50倍左右。为了减轻这种所不期望的动态范围约束，采用差动结构，其从带有磁珠的霍尔传感器的信号中减去不带有磁珠的参考霍尔传感器信 号。在图3中说明了这种配置，图3是来自传感器阵列的微线圈/霍尔传感器对IOa和来 自参考阵列的“伪”或“参考”微线圈/霍尔传感器对IOb的示意图，两者都连接到片上放大 器(OCA) 100和后面跟随有数字信号处理器(DSP) 104的片外16位模数转换器(ADC) 102。图3中的配置允许拒绝由线圈施加的共模场，而放大由对IOa中的霍尔传感器检 测的来自磁珠的差动感应场。为了进一步衰减共模施加的场，校准反馈回路设置电流通过 对IOb中的微线圈，使得0CA100的输出是调到零处的输出。反馈回路在参考线圈中施加附 加电流来抵消输出由失配引起的任何残留场信号。整个检测系统的噪音由在50kHz的检查 频率处具有300nT/ V Hz点噪声的OCA 100的Ι/f噪音来支配。放大之后，输出被片外ADC 102数字化并被DSP 104处理。在一个实施例中，在应用磁珠之前，系统通过用通过微线圈的基频为10mA、50kHz 方波电流将OCA 100的输出自动调零来校准其自身。在制造范例中，可以在车间执行这种 内部自校准，这是因为系统没有经受相当量的漂移。可替换地，可以在恰及患者使用之前执 行这种自校准。一旦校准了系统，则准备好检测。在我们的实验中，在IC表面上使磁珠变 干，然后分别地使其在霍尔传感器之上进行微操作。通过线圈发送与用于校准的方波电流 相同的方波电流，并且记录基频fo的新值。图4表示了直接在校准之后和应用磁珠之后的来自霍尔传感器的测量，示出了该 系统能够检测对于IHz噪音带宽(即，对于积分时间τ = Is)具有33dB的SNR的单个磁 珠。图4是直接在自动调零之后(上部的图像)和磁珠应用之后(下部的图像)ADC的输 出的谱。现在参考图5和图6，说明了制造IC 20的实施例的范例。图5示出了嵌入在蚀 刻沟道22的底部表面18之下的互连的微线圈/霍尔传感器单位元件10的单个行，以及以 沿着侧壁26a、26b的上脊部分嵌入的载流线(电导体)24a、24b形式出现的分离场产生装 置。如图所示，单位元件中的每个微线圈和霍尔传感器优选地沿ζ轴方向共轴地定位，微线 圈垂直地堆叠在霍尔传感器之上并且定位在靠近沟道22的暴露表面18的位置。图5还为 上下文示出了定位在微线圈/霍尔传感器元件之上的多个磁珠16。图6A是在Si/Si02基 片上传统的CMOS制造之后，但是在创建沟道22的后处理之前的IC 20的截面图。在此实 施例中，霍尔传感器12嵌入在Si层28中，微线圈14嵌入在SiO2层30中。为了减少从霍尔传感器到磁珠的距离，我们使用了定向等离子蚀刻来从微线圈/ 霍尔传感器区域之上去除大部分SiO2 30。这在CMOS基片中创建了沟道22。由保护顶部金 属层32确定沟道的顶部，并且其对应于IC的原始表面(图6A)减去在随后参考图6B到图 6E进行说明的后处理期间蚀刻的电介质。由直接布置在金属微线圈14正上方的金属蚀刻 截止层34确定沟道的底部。金属载流线24在当电流流过载流线时所产生的磁力将被操纵 的位置处沿着沟道侧壁26a、26b的上脊部分被集成，将足够操作并且将磁珠从传感器区域 拉开并拉向沟道的侧面。在此实施例中，载流线24定位在沟道底部之上大约2. 5μπι处以 容纳大约2.8 μ m直径的磁珠。沟道的侧壁开始于距微线圈的外部边缘大约15μπι处，因此 在此示例中沟道宽度大约是34. 2 μ m。图6A所示的IC的后处理通常如图6B到图6E所示的那样进行。在图6B中，光敏 抗蚀剂36旋涂并且图案化以便暴露传感器区。由光敏抗蚀剂保护连接焊盘和所有其他线路。图6C示出了 SiO2反应离子蚀刻(RIE)。在此，光敏抗蚀剂36、布置在载流线24之上 的顶部金属32、和布置的微线圈14之上的金属34被用作到RIE的蚀刻截止。在图6D中， 使用铝蚀刻来去除蚀刻截止金属层34。在铝蚀刻之后保留的金属32能够安全地保留，这是 因为其没有电连接到IC并且只用来限定沟道并保护载流线不被清洗。最后，在图6E中，通 过硬掩膜(例如，阴影掩模)40将铬晶粒层和金基片层38蒸发。该硬掩模40允许铬和金 只能被设置在传感器区域。在该实施例中，在将金通过阴影掩模40蒸发到CMOS IC上之前 去处光敏抗蚀剂。在另一实施例中，可以将光敏抗蚀剂用作金沉积的发射掩膜以完全省略 阴影掩模。现在完成了沟道，并且IC 20已准备好被功能化。再次参考图3和相关说明，除了在参考阵列中不对电介质进行内腐蚀来创建沟道 外，以相似的方式处理参考传感器阵列。因此，在传感器上面永远不会有磁珠。示例为了检验上述配置，我们在最低的CMOS金属化层中的沟道底部以下大约1. Ομπι 嵌入微线圈，并且在微线圈以下大约2.8 μ m嵌入霍尔传感器。我们使用的微线圈是具有内 半径a = 1. 7 μ m、线宽w = 0. 5 μ m、外直径4. 2 μ m的单匝电流回路。我们使用的霍尔传感 器是具有边线尺寸d = 4. 7 μ m和厚度t = 1 μ m的η井正方形平面传感器。为了优化性 能、功率消耗和组装密度，我们的计算显示出微线圈、霍尔传感器和磁珠的整体尺寸应当大 致相同，并且在此实验中是4 μ m。我们发现微线圈能够对IOmA电流产生高达800 μ T的场， 而霍尔传感器对2mA偏置电流显示出34V/AT的灵敏度。使用差动放大器，用对于IHz噪音 带宽具有33dB的SNR来检测具有大约2. 8 μ m直径的单个球形磁珠。在上述实施例中，集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生元件(例如，微 线圈)，并且场检测装置包括多个单独的磁场检测元件(例如，霍尔传感器)，其中每个微线 圈与霍尔传感器配对来建立堆叠的单位元件。然而应当清楚的是，没有将本发明的配置限 制为上述配置。例如，集中/磁化场产生装置可以包括定位在基片表面与场检测装置之间 的载流线(例如，导线)或者产生磁场的其他元件。此外，场检测装置可以包括可变的电感 线或者可以感测磁化物体的其他元件。而且，不仅可以按照前述布置在沟道侧壁的上脊中 的载流线的形式实现分离场产生装置，而且可替换地，可以在与集中/磁化场产生装置相 同的平面中而非在集中/磁化场产生装置之上的平面中侧面离开集中/磁化场产生装置来 布置分离场产生装置。分离场产生装置还可以用于在排除了集中/磁化场产生装置所需频 率的任意频率处对磁珠进行磁化。也可以任意地改变流过分离场产生装置的电流。根据本发明的集成电路特别适合于生物传感应用。对于这类应用，集成电路和磁 珠可以适合于特定地(例如，生物地)结合到目标分析物。例如，集成电路的沟道表面将涂 覆有与目标分析物特定地结合的一种或多种生化因子。类似地，磁珠将涂覆有与目标分析 物特定地结合的一种或多种生化因子。为了检验，我们采用直径2.8μπι单分散M280 Dynal 磁珠，用抗生蛋白链菌素涂层对其功能化。这些特殊的磁珠已被很好的特征化并且作为报 告因子是已知有效的。当将样品引入到传感器区域时，目标分析物结合到集成电路表面。当引入磁珠时， 它们将经由包括目标抗原的生化复合体特定地或非特定地结合到基片的功能化表面。然 后，可以通过片上磁清洗力去除非特定结合的磁珠，并且可以通过在沟道表面之下集成的 磁传感器对保留的特定结合的磁珠进行检测。通常，可能会检测到包括非特定结合的磁珠
11的固定不动的磁性粒子。再参考图7到图10，载流线24布置在磁珠平面之上以消除将磁珠拉下到IC平面 的力的分量，从而改进磁分离效果。在示出的实施例中，载流线布置在基片的表面18之上 大约2.5μπι。图7说明了最左边的载流线被开启，而最右边的载流线被关闭。最左边的载 流线24a中的双X表示电流流向纸内，没有使最右边的载流线24b通电。由最左边的载流 线产生的磁场42建立了给予磁珠运动的磁力44，并且引起磁珠离开微线圈/霍尔传感器对 并朝向沟道的侧面移动。可选地，可以通过任意数字调制来在左载流线24a和右载流线24b 之间交替电流。图8是图5所示阵列的示意的局部平面图，分别示出了位于微线圈/霍尔 传感器对10a、10b之上的特定结合的磁珠16a与非特定结合的磁珠16b，以及相关载流线 24。图9是图5所示阵列的示意的局部平面图，示出了由于通过沟道侧壁的上脊部分中的 载流线24在磁珠上给予的磁力44去除图8中非特定结合的磁珠16b，并且示出了特定结合 的磁珠16a保留在适当的位置。图10是对应于图9所示阵列的力-距离曲线的示例。注意到，如果磁珠放置得离传感器太远，则它们不能被检测到。从而，在优选实施 例中，载流导体布置在基片内，例如在与微线圈相同的平面中。甚至更加优选地，如图11 所示，微线圈14用作这些载流导体。在图11中，微线圈14中的X和圆圈_点分别表示微 线圈中的电流流向纸内和流出纸外。由微线圈14产生磁场46，并且由磁力48给予磁珠 16的运动，其导致磁珠移动到微线圈/霍尔传感器元件之上的位置。在此，没有使在沟道 侧壁的上脊部分中的载流线通电，而是替代地，通过微线圈的电流产生磁力将放置在溶液 (solution)之外的磁珠拉到传感器区域正上方。图12到图16说明了本发明能够以多种其他方式实施。例如，图12说明了一种本 质上“无沟道”的实施例，这是因为没有在其中布置分离场产生装置的侧壁。从而，示出的 分离场产生装置(载流线24)嵌入在基板的表面之下与集中/磁化场产生装置相同的平面 中，而不是布置在沟道侧壁的上脊部分中。另外，图12示出了，集中/磁化场产生装置可以 是布置在场检测装置12之上并且沿着基片的长度延伸的载流线50，而不是多个微线圈。然 而，这些配置与前述实施例在功能上等效。例如，载流线50将产生如上所述的集中/磁化场。图13是示出了随着时间将磁 珠拉到传感器区域的一系列显微平面图。可以看出，当电流通过载流线50时磁珠集中在传 感器区域正上方。电流产生磁力将放置在溶液之外的磁珠拉到传感器区域。为了产生图13 所示的效果，我们将3mA电流通过载流线(最中心的虚线)使得把放置在表面的磁珠拉到 由外部虚线限定的传感器区域之上。如前所述，可以由使微线圈通电产生相同的效果。此外，载流线24将如上所述移除非特定结合的磁珠。例如，图14说明了分别定位 在霍尔传感器12a、12b之上的特定结合的磁珠16a与非特定结合的磁珠16b，以及相关载流 线50。图15说明了由于通过载流线24在磁珠上给予的磁力44来去除图14中非特定结合 的磁珠16b。如上所述，图12说明了本质上“无沟道”的实施例，这是因为没有在其中布置分离 场产生装置的侧壁。在这点上，通过“无沟道”我们想要在多行IC中的单独各行传感器没 有被侧壁分隔。这在图16中进行了说明，图16示出了具有两个传感器行的IC的示例制造 过程。该过程将遵循类似于与图6相关进行说明的过程。本领域普通技术人员将从图6的 说明和上述IC的描述容易地理解图16所示过程的细节。
对于前述说明清楚的是，磁分离场产生装置(例如，载流线)与嵌入在基片中在传 感器之上的磁集中/磁化场产生装置(例如，载流线、微线圈)的结合有利地允许了对磁珠 的操作。通过使分离场产生装置或者集中/磁化场产生装置通电，可以从传感器移走磁珠 或者将磁珠集中在传感器之上。通过使集中/磁化场产生装置通电，而不使分离场产生装置通电，可以将所有磁 珠集中在传感器区域之上，在这里至少部分磁珠将特定地结合到沟道表面。在一个示例性 操作模式中，随后关闭集中/磁化场产生装置并且开启分离场产生装置来从传感器上方转 移(例如，磁清洗)非特定结合的磁珠。一旦通过由分离场产生装置产生的磁力去除了非 特定结合的磁珠，则关闭分离场产生装置并且再次开启集中/磁化场产生装置对剩余的特 定结合的磁珠进行磁化。场检测装置同时检测由集中/磁化场产生装置磁化的特定结合的 磁珠。可选地，在另一示例性操作模式中，在检测处理期间我们可以保持分离场产生装 置为开启，以防止由于电流通过集中/磁化场产生装置产生的磁力使得之前从传感器区域 去除的非特定结合的磁珠被拉回到传感器区域。此外，我们可选地以可变的频率将电流切 换到传感器两侧的分离场产生装置，使得非特定结合的磁珠被拉到传感器区域的两边而不 只在一个方向中。在检测期间可以保持分离场产生装置通电，流过分离场产生装置的电流 可以与流过集中/磁化场产生装置的电流有相同或不同的频率。可以和清洗同时执行检 测，以获得清洗效果的实时分析。现在参考图17，为了在生物感测和其他应用中使用，集成电路20需要采用到外部 设备的电连接。为了使得在这些应用中的使用更容易，集成电路优选地是结合到印刷电路 板(PCB) 200 —侧的倒装片，如图17所示。在此实施例中，印刷电路板20具有在两侧之间 的孔202，以允许生物流体从电路板的另一侧通过该孔到达IC的表面。再参考图18和图19，金属环204a优选地环绕传感器区域206使得IC上的连接 焊盘208a和在PCB上对应的连接焊盘208b与暴露于传感器区域206的生物流体210隔 离。该金属环优选地是焊料隆起的，并且被焊接到印刷电路板上的对应环204b。IC是以用 焊料块212同时结合连接焊盘和焊料环的方式结合到PCB底部的倒装片。这允许传感器区 域206经由孔202暴露于生物流体210，但保持生物流体与电连接208的隔离。如图所示， 焊料密封环环绕传感器区域，从而抑制生物流体对电连接造成短路。再次参考图17，在一个实施例中PCB 200被配置为在一端具有印刷的连接器焊盘 214的可拆卸模块(cartridge)，用于与对应插座配对。从而，上述在一侧带有倒装结合的 IC的印刷电路板能够成为，例如，基于模块的血液化验系统的一个部件。在一个实施例中， 在电路板的相对侧将小瓶密封到固定器，使小瓶的电路板侧通向到IC表面的孔。小瓶的相 对侧可以具有带有罩子、塞子或者其他类型的密封盖的口，以允许流体被装入该小瓶中。这 种组织形成能够被用于化验的模块。在一个实施例中，传感器区域包括多个阵列。图18和 图20说明了具有包括四个不同宽度的传感器阵列216a、216b、216c和216d的传感器区域 206的集成电路，以感测不同的生物成分。在所示示例中，传感器阵列216a、216b、216c和 216d的宽度分别是10μπι、15μπι、20μπι禾口 25 μ m，沟道长度是200 μ m。使用上述模块，可以遵循，例如下列示例性规程用于全部血液的化验。(a)当准备好执行化验时，用户将该模块插入到读取器中并且启动校准处理。
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(b)在校准完成之后，通过刺破手指得到全部血液并且将其布置位于小瓶的口处 的薄膜过滤器上。(c)然后用户关闭小瓶的盖子并且通过翻转小瓶若干次大约30秒的时间来搅动 小瓶的内含物。(d)当搅动小瓶中的溶液时，目标分析物通过薄膜过滤器扩散到小瓶中。(e)小瓶中与一种或多种生化因子配对的磁珠特定地粘住扩散到小瓶中的目标分 析物。(f)磁珠放置到涂覆有结合到分析物的一种或多种生化因子的IC表面。(g)通过片内产生的磁力将放置在IC表面但没有经由浓的生化复合体被特定地 束缚到表面的磁珠移除。(h)通过嵌入在基片中的集成磁传感器阵列检测被紧密地束缚到IC表面的剩余磁珠。(i)在片上处理来自磁珠的信号，并且将其发送到用户的显示器上。在另一实施例中，在将磁珠引入到包含检测IC的小瓶之前，首先将磁珠在分离的 小瓶中使用经过滤的原始样品进行培养。优选地，首先准备要被化验的样品从干扰因子分离要被化验的种类。例如，可以使 用薄膜过滤器将微粒物质(诸如全部血细胞)与片上化验的物理干扰阻隔来实现。其他方 法包括使用(a)免疫层析试纸，(b)流体输送系统，诸如微流体或图案化的毛细管通道，(c) 传统的离心法，和(d)柱层析法。样品准备系统(诸如薄膜过滤器和免疫层析试纸)可以 通过化学功能化被增大以阻止干扰因子，更类似柱层析法。示例在功能化实验中，我们在IC表面蒸发金并且在表面上物理吸附了 Fc特有的抗人 IgG。图21A示出了在磁分离期间保证非特定结合的磁珠被去除的负控制；培养提纯的人 IgG溶液并且将多余的IgG洗掉。添加初级生物素Fab特有的抗人IgG。最后，添加涂覆了 抗生蛋白链菌素的2. 8 μ m磁珠并对其进行培养。在此，50mA电流通过载流线，在沟道中央 处产生2pN的力。99%的特定结合的磁珠保持固定。图21B示出了在磁分离期间保证特定 结合的磁珠保持固定的正控制。除了不添加人IgG以外，规程与负控制相同。结果示出去 除了 99%的非特定结合的磁珠。图22A和图22B是分别示出了片上化验结果和清洗效果的 示图。注意，上述说明的表面功能化方案只是一个示例。不必一定要沉积金，还可以使用其 他化学结合因子在表面上附着抗体或其他化学种类。从而，这个生物传感器特别适合于确定血液或血清中传染性疾病因子的浓度。应当清楚的是，可以将微线圈/霍尔传感器元件连接在各种电路配置中。例如，图 23说明了包括在单一沟道中的一行八个串行连接的微线圈/霍尔传感器元件的电路300。 当电流同时通过该行中所有微线圈时，霍尔传感器是可以对单个的磁珠进行单独寻址的。 在其他实施例中，可以同时激活多个霍尔传感器。可以并行读出来自各霍尔传感器的信号， 或者可以在分频多路传输方案中使用多个磁化频率。每个霍尔传感器连接到三个NMOC开 关302，一个开关用于供电，另外两个用于差动磁信号。当激活霍尔传感器时，激活所有开 关。其他的配置可以具有另外的或更少的开关。关键是，每个霍尔元件可以单独地寻址，并 且可以同时寻址几个霍尔元件并将其激活。而且，还可以同时激活多个集中/磁化线或微线圈，并且可以同时激活多个分离线。还注意到，能够在可电寻址阵列中配置具有多个组的IC，使得每个IC也能够执行 多元化验，这是因为阵列是可寻址的并且阵列的不同部分能够被不同的生化因子功能化。 该系统提供的磁集中、磁分离、精细的检测分辨率和高水平的集成结合用于迅速、精确、易 用并廉价的检查机制。我们预期具有并行读取和非特定的生物相互作用的集成的磁清洗的 一百二十八个微线圈/霍尔传感器元件可以被结合到完全集成的生物化验平台中。例如，图24说明了具有十六个图23所示的电路300的实例(例如，十六个行或组) 的电路400，从而为总共一百二十八个微线圈/霍尔传感器元件建立8X 16的阵列。在片 上集成用于寻址和解码的数字逻辑。从其上不能具有任何磁珠的伪霍尔传感器的信号中减 去来自传感器阵列中的霍尔传感器的信号。离开暴露于流体的传感器区域布置伪霍尔传感 器阵列(没有在此示出)。还在图24的左侧示出了各种寻址方案。优选地，如图25所示， 沿着蚀刻的沟道的脊布置用于产生磁力来去除非特定结合的磁珠的载流线，与八个微线圈 /霍尔传感器元件的行接近。环绕微线圈/霍尔传感器元件行的虚线表示蚀刻的外沟道部 分的区域。从前述说明清楚的是，所说明的平台能够用于多种应用，包括但不限于下列应 用1.诊断(a)病毒对抗细菌感染；(b)并行或多元化验；(c) DNA 微阵列；(d) 口腔细菌普查；(e)葡萄糖、胆固醇、代谢物、小分子等。2.环境化验(a)食品污染；(b)水/ 土壤污染。3.蛋白质组学(a)蛋白质到蛋白质结合力测量；(b)蛋白质到蛋白质结合谐振频率；(C)DNA甲基化作用4.磁珠 AFM(a)在低频处没有Ι/f噪音；(b)数字控制的力和频率。5.磁珠特征(a)研究不同尺寸并且具有不同磁纳米粒子的单一磁珠的磁特性。6.低成本生物传感器网络(a)集成的发射极可以将化验结果直接发送到用于统计分析的基站；(b)实时的爆发/污染物监控。7.磁传感器阵列(a)磁场和磁梯度场量子化。
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可以通过分析在我们所考虑的做一个好的生物传感器的适当上下文中的结果来 理解该系统的吸引力1.成本一生物污染所关注的是用于定点照护的传感器模块的一次性指标，从而把 经费投入在低成本设施上。从整体系统角度来看，CMOS是最经济的选择，这是因为其允许 传感器前端与必要的信号处理后端的集成。2.速度一通过对充足的SNR进行折中可以降低τ = Is的电流检测时间。对于较 大的传感器阵列，CMOS还具有明显的优点，以低成本提供高度地并行的读出器。除了并行 硬件以外，可以在分频多路传输方案中使用多个磁化频率来进一步提高检测时间。3.容易使用一集成是简化生物传感器规程的症结所在。集成的磁珠检测是一个必 要部分，其他必要部分是用于消除非特定的生物相互作用的集成的磁分离。在完全集成的 假定中，为生物传感应用所选磁珠的最小直径将由能够对其应用的最大磁力所确定，并不 是由传感器技术的固有检测灵敏度限制所确定。由CMOS提供的设计多功能性和高水平的 集成在这个上下文中是有利的。4.灵敏度一生物传感器灵敏度和检测器分辨率并不是同义的，生物传感器灵敏度 最终会被大量传输效果所限制。这个问题是由实现密集的传感器/执行器阵列所设法解决 的，每个传感器/执行器能够将磁珠磁力地拉到其表面然后检测磁珠。这种系统的动态范 围依赖于阵列中全部元件的数量，而在CMOS中该数量以低成本被最大化。尽管上述说明包括许多细节，但是这些不应被认为是本发明范围的限制，而应当 认为仅仅是提供了本发明的一些当前优先实施例的说明。因此，应当清楚的是，本发明的范 围完全涵盖那些对于本领域技术人员将变得显而易见的其他实施例，从而本发明的范围只 由所附权利要求来限定，其中除非明确地声明，否则以单数引用的元件并不表示“一个且只 有一个”而是表示“一个或多个”。通过引用在此并入本领域技术人员已知的对于上述优先 实施例的元件的所有结构的、化学的、和功能的等效物，并且旨在由本权利要求书所涵盖。 此外，对于一个设备或一种方法而言没有必要解决本发明所要设法解决的每一个和所有问 题，因为其将被本权利要求书所涵盖。此外，在本公开中没有元件、部件、或方法步骤是旨在 献身于公众，不管在权利要求书中是否明确地引用了该元件、部件、或方法步骤。表 1从霍尔传感器的平面观察的，线圈施加场和磁珠磁化场的计算的、模拟的和测量的ζ分量
计算的模拟的测量的
Bapplied(Zllall)750 μ T770 μ T488 μ Τ*
Bbead, z(ZHall)10.2μΤ8·6μΤ10.8μΤ*因为线圈场的高度地不均勻导致低估
权利要求
一种集成电路设备，包括具有暴露的表面区域的基片；集中/磁化场产生装置，用于产生磁集中/磁化场；以及场检测装置，用于检测磁场；所述场检测装置嵌入在基片中位于暴露的表面区域之下；所述集中/磁化场产生装置嵌入在基片中位于暴露的表面区域之下并且位于场检测装置与暴露的表面区域之间。
2.如权利要求1所述的设备，还包括 分离场产生装置，用于产生磁分离场；所述分离场产生装置嵌入在基片中位于相对于所述集中/磁化场产生装置和所述场 检测装置侧向间隔的位置处。
3.如权利要求2所述的设备，其中分离场产生装置定位在与集中/磁化场产生装置相 同的平面中。
4.如权利要求2所述的设备，其中分离场产生装置定位在集中/磁化场产生装置之上 的平面中。
5.如权利要求2所述的设备，其中分离场产生装置是从以下组中选择的元件，该组包 括载流线以及产生磁场的其他元件。
6.如权利要求1所述的设备，其中集中/磁化场产生装置包括从以下组中选择的磁场 产生元件，该组包括微线圈、载流线或者产生磁场的其他元件。
7.如权利要求1所述的设备，其中场检测装置包括从以下组中选择的磁场检测元件， 该组包括霍尔传感器、可变的电感线、或者感测磁化物体的其他元件。
8.如权利要求1所述的设备，其中场检测装置包括多个单独的磁场检测元件。
9.如权利要求8所述的设备，其中至少一部分磁场检测元件是可寻址的。
10.如权利要求1所述的设备，其中集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生元件。
11.如权利要求1所述的设备其中集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生元件；其中场检测装置包括多个单独的磁场检测元件；并且其中每个磁场产生元件与磁场检测元件配对来建立堆叠的单位元件。
12.如权利要求11所述的设备，其中至少一部分单位元件是可寻址的。
13.如权利要求1所述的设备，其中该设备是生物传感器仪器的部件。
14.如权利要求1所述的设备，其中用与目标分析物结合的生化因子对基片的至少一 部分暴露的表面区域功能化。
15.如权利要求1所述的设备，其中场检测装置对固定不动的磁性粒子进行检测。
16.一种集成电路设备，包括 具有暴露的表面区域的基片；嵌入在基片中位于基片的暴露的表面区域之下的多个间隔的传感器组； 每个传感器组包括集中/磁化场产生装置，用于产生磁集中/磁化场；场检测装置，用于检测磁场；以及分离场产生装置，用于产生磁分离场；所述场检测装置嵌入在基片中位于暴露的表面区域之下；所述集中/磁化场产生装置嵌入在基片中位于暴露的表面区域之下并且位于场检测 装置与暴露的表面区域之间；所述分离场产生装置位于相对于所述集中/磁化场产生装置和所述场检测装置侧向 间隔的位置处。
17.如权利要求16所述的设备，其中分离场产生装置定位在与集中/磁化场产生装置 相同的平面中。
18.如权利要求16所述的设备，其中分离场产生装置定位在集中/磁化场产生装置之 上的平面中。
19.如权利要求16所述的设备，其中分离场产生装置是从以下组中选择的元件，该组 包括载流线以及产生磁场的其他元件。
20.如权利要求16所述的设备，其中集中/磁化场产生装置包括从以下组中选择的磁 场产生元件，该组包括微线圈、载流线或者产生磁场的其他元件。
21.如权利要求16所述的设备，其中场检测装置包括从以下组中选择的磁场检测元 件，该组包括霍尔传感器、可变的电感线、或者感测磁化物体的其他元件。
22.如权利要求16所述的设备，其中场检测装置包括多个单独的磁场检测元件。
23.如权利要求22所述的设备，其中至少一部分磁场检测元件是可寻址的。
24.如权利要求16所述的设备，其中集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生 元件。
25.如权利要求16所述的设备其中集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生元件；其中场检测装置包括多个单独的磁场检测元件；并且其中每个磁场产生元件与磁场检测元件配对来建立堆叠的单位元件。
26.如权利要求25所述的设备，其中至少一部分单位元件是可寻址的。
27.如权利要求16所述的设备，其中该设备是生物传感器仪器的部件。
28.如权利要求16所述的设备，其中用与目标分析物结合的生化因子对基片的至少一 部分暴露的表面区域功能化。
29.如权利要求16所述的设备，其中场检测装置对固定不动的磁性粒子进行检测。
30.一种集成电路设备，包括具有带暴露表面区域的沟道的基片，该沟道具有带上脊部分的侧壁；集中/磁化场产生装置，用于产生磁集中/磁化场；场检测装置，用于检测磁场；以及分离场产生装置，用于产生磁分离场；所述场检测装置嵌入在基片中位于暴露的表面区域之下；所述集中/磁化场产生装置嵌入在基片中位于暴露的表面区域之下并且位于场检测 装置与暴露的表面区域之间；所述分离场产生装置定位在侧壁的上脊部分中。
31.如权利要求30所述的设备，其中分离场产生装置是从以下组中选择的元件，该组 包括载流线以及产生磁场的其他元件。
32.如权利要求30所述的设备，其中集中/磁化场产生装置包括从以下组中选择的磁 场产生元件，该组包括微线圈、载流线或者产生磁场的其他元件。
33.如权利要求30所述的设备，其中场检测装置包括从以下组中选择的磁场检测元 件，该组包括霍尔传感器、可变的电感线、或者感测磁化物体的其他元件。
34.如权利要求30所述的设备，其中场检测装置包括多个单独的磁场检测元件。
35.如权利要求34所述的设备，其中至少一部分磁场检测元件是可寻址的。
36.如权利要求30所述的设备，其中集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生 元件。
37.如权利要求30所述的设备其中集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生元件；其中场检测装置包括多个单独的磁场检测元件；并且其中每个磁场产生元件与磁场检测元件配对来建立堆叠的单位元件。
38.如权利要求37所述的设备，其中至少一部分单位元件是可寻址的。
39.如权利要求30所述的设备，其中该设备是生物传感器仪器的部件。
40.如权利要求30所述的设备，其中用与目标分析物结合的生化因子对基片的至少一 部分暴露的表面区域功能化。
41.如权利要求30所述的设备，其中场检测装置对固定不动的磁性粒子进行检测。
42.一种集成电路设备，包括具有多个沟道的基片，每个沟道具有暴露的表面区域和带上脊部分的侧壁； 定位在侧壁的上脊部分中的分离场产生装置，用于产生磁分离场；以及 嵌入在基片中位于基片的暴露的表面区域之下的多个间隔的传感器组； 每个传感器组包括集中/磁化场产生装置，用于产生磁集中/磁化场；场检测装置，用于检测磁场；以及分离场产生装置，用于产生磁分离场；所述场检测装置嵌入在基片中位于暴露的表面区域之下；所述集中/磁化场产生装置嵌入在基片中位于暴露的表面区域之下并且位于场检测 装置与暴露的表面区域之间。
43.如权利要求42所述的设备，其中分离场产生装置是从以下组中选择的元件，该组 包括载流线以及产生磁场的其他元件。
44.如权利要求42所述的设备，其中集中/磁化场产生装置包括从以下组中选择的磁 场产生元件，该组包括微线圈、载流线或者产生磁场的其他元件。
45.如权利要求42所述的设备，其中场检测装置包括从以下组中选择的磁场检测元 件，该组包括霍尔传感器、可变的电感线、或者感测磁化物体的其他元件。
46.如权利要求42所述的设备，其中场检测装置包括多个单独的磁场检测元件。
47.如权利要求46所述的设备，其中至少一部分磁场检测元件是可寻址的。
48.如权利要求42所述的设备，其中集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生元件。
49.如权利要求42所述的设备其中集中/磁化场产生装置包括多个单独的磁场产生元件；其中场检测装置包括多个单独的磁场检测元件；并且其中每个磁场产生元件与磁场检测元件配对来建立堆叠的单位元件。
50.如权利要求49所述的设备，其中至少一部分单位元件是可寻址的。
51.如权利要求42所述的设备，其中该设备是生物传感器仪器的部件。
52.如权利要求42所述的设备，其中用与目标分析物结合的生化因子对基片的至少一 部分暴露的表面区域功能化。
53.如权利要求42所述的设备，其中场检测装置对固定不动的磁性粒子进行检测。
全文摘要
本发明提供一种集成的磁场产生和检测平台，其能够操作并检测单独的磁性粒子(诸如球形的超顺磁珠)并且提供生物感测功能。在集成电路中实现该平台，其部分表面用与目标分析物紧密地(即，特定地)结合的一种或多种生化因子功能化。磁珠也类似地用与目标分析物特定地结合的一种或多种生化因子功能化。当引入样品时，能够从非特定结合的磁珠中分离并检测与集成电路特定结合的磁珠。
文档编号G01N27/72GK101971015SQ200980105452
公开日2011年2月9日 申请日期2009年1月15日 优先权日2008年1月17日
发明者伯恩哈德·E·伯泽尔, 奥克塔维安·弗洛雷斯库, 莫里茨·马特曼 申请人:加利福尼亚大学董事会